高 琳,王婧颖,马素芳,李思进*

(1山西医科大学第一医院核医学科,太原 030001;2山西医科大学基础医学院;*通讯作者,E-mail:lisjnm123@163.com)

人类一直与他们自身的微生物群共处在一个共生群落中。许多因素影响着微生物群的组成,比如饮食、抗生素的使用以及其他药物、遗传、环境和疾病的影响[1]。微生物群在人类大约3岁时可达到其成人时的成熟度,但这一点在任何年龄都可能因上述各种因素的影响而改变[1]。微生物群不仅对宿主的消化稳态至关重要,对免疫稳态、激素稳态和代谢稳态也至关重要[2]。这些微生物群在消化、产生营养物质、降解毒素、抵御病原体等多方面体现了卓越的优势,尤其是调节免疫系统方面尤为显著。事实上,在肠道黏膜中,我们的淋巴细胞可以率先对微生物做出反应,因而肠道微生物群不仅可以调节局部肠道免疫系统,还可以调节全身免疫反应。因此,人类肠道菌群被认为是影响个体健康等级的一个重要因素[3]:一方面,人类肠道微生物群的种类非常多样化,体内大约有100万亿个微生物起着代谢、营养、吸收和对抗病原体[4]的免疫功能;另一方面,机体内稳态的异常反过来又会影响肠道菌群的组成,从而导致疾病的发生[5]。

甲状腺是从原始肠道细胞发育而来的[6],胃黏膜细胞和甲状腺滤泡细胞具有相同的胚胎起源,因此,甲状腺可能会被微生物定植。任何甲状腺疾病都与甲状腺激素水平或激素功能密切相关,而甲状腺激素水平或激素功能又会影响肠道菌群的组成[7]。同时,肠道微生物可以通过肠脑轴影响外周及中枢的免疫、代谢和内分泌信号的整合[8]。功能性甲状腺疾病与过度的细菌生长和不同的微生物组成有关[7]。多项研究表明,Graves病、桥本氏甲状腺炎及甲状腺癌都与肠道微生物群有关[9-11]。因此,将肠道微生物群与甲状腺相关疾病之间的联系整合起来就显得尤为重要。本文将肠道菌群中各菌群亚群的数量变化进行展开并与甲状腺各相关疾病之间的联系进行综述,使肠道菌群与甲状腺之间的相关性得以更直观的表现,这一点于其他相关综述中很少体现。

1 肠道菌群与桥本氏甲状腺炎

桥本氏甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis,HT),也称为自身免疫性或慢性淋巴细胞性甲状腺炎,其特征是甲状腺炎症细胞浸润,导致甲状腺组织萎缩,产生抗甲状腺抗体,特别是抗甲状腺过氧化物酶,抗甲状腺球蛋白和TSH刺激阻断抗体。病理上表现为甲状腺实质被淋巴细胞浸润所取代,导致器官增大,腺体纤维化,进行性甲状腺细胞耗竭,进而导致甲状腺激素功能下降和临床甲状腺功能减退,即多种组织的代谢活动减少[12,13]。

1.1 各菌群亚群多样性及丰度在HT患者中普遍增加

目前有大量证据表明肠道菌群失调、细菌过度生长和肠道通透性增加助长了HT的发生发展,研究人员们提出了一个可能影响人体整个代谢的甲状腺-肠道轴[14,15]。有多项研究比较了中国人群中甲状腺功能正常和甲状腺功能低下的HT患者的肠道菌群[9,16],其中一项研究显示在HT患者中存在肠道菌群失调并表现出拟杆菌、大肠杆菌志贺菌、副沙门氏菌的增加以及双歧杆菌、乳酸菌、普雷沃菌和小杆菌的减少[9];另一项研究表明,在HT患者的肠道菌群中,布劳特氏菌、罗氏菌、瘤胃球菌、罗姆布茨菌、多尔氏菌、纺锤链杆菌属和真杆菌的相对丰度增加,拟杆菌、普拉梭菌、普雷沃菌和蓝绿藻菌的相对丰度减少[16]。与之相似地,Ishaq等[10]定量和定性地评估了HT患者与健康对照组的肠道微生物群的变化、相似性和多样性,发现患病组普雷沃特拉菌属和小杆菌属的丰度下降,大肠杆菌属和副沙门氏菌属的丰度上升,并指出细菌群落多样性及组内相似性指数在HT患者中较高,这一升高表明患者肠道菌群相比于健康对照组存在过度生长的现象,而相似指数的比较结果(即组间比组内少)表明HT患者的肠道微生物组成与对照组不同。

1.2 HT患者的肠道通透性增加

显然根据以上研究可知,患病组和对照组的肠道微生物结构存在显著差异。Cayres等[17]发现使用甲状腺激素替代治疗的患者与未使用甲状腺激素替代治疗的患者之间的乳酸菌丰度有显著差异,且与使用甲状腺激素替代治疗患者相比,未接受甲状腺激素替代治疗的患者的乳酸杆菌丰度更高。作者认为在没有激素替代的患者中,乳酸杆菌的增加可能与HT患者的小肠细菌过度生长有关[17]。一方面,作者在研究中证明了HT患者在饮食习惯和肠道微生物改变方面存在显著差异;另一方面,与对照组相比,患者血清中更高的连蛋白浓度(主要由肠道和肝脏细胞产生,是目前已知唯一可以通过调整肠道上皮细胞结构疏松和紧密状态来调节肠道通透性的功能性蛋白质)进一步增加了肠道通透性。有研究证明连蛋白水平与左旋甲状腺素的量呈正相关,表明肠道通透性增加与疾病严重程度之间存在联系,而连蛋白释放的主要原因是细菌的过度生长,肠道通透性的增加可引起机体耐受性的崩溃,活化的免疫细胞会滞留在肠道黏膜或迁移到远处的器官,参与慢性炎症和自身免疫性疾病[18]。因此,根据学者们提出的甲状腺-肠道轴,饮食在调节激素疗法患者的肠道微生物群中可能起了重要作用,这将会影响整个人体的新陈代谢。

2 肠道菌群与Graves病

甲状腺功能亢进是指甲状腺过度活跃和多余的甲状腺激素释放,导致全身代谢亢进。Graves病(Graves disease,GD)是甲状腺功能亢进症最常见的形式,其特征在于甲状腺毒症、甲状腺肿和促甲状腺素受体抗体的产生。Graves病的3种典型临床特征(心动过速、眼球突出和甲状腺肿)是由于活化的自身反应性CD4+T细胞浸润甲状腺并激活B细胞。后者分泌促甲状腺激素受体刺激抗体,进而诱导甲状腺细胞增殖和分泌过量的甲状腺激素,导致甲状腺机能亢进。

2.1 各菌群亚群的丰度在GD患者中普遍增加,而多样性相对减少

研究表明,肠道微生物群通过产生γ-氨基丁酸、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等神经递质影响中枢和肠道神经系统[19];相反,宿主产生的神经递质也可以直接影响肠道微生物群的组成[20],这可能与GD患者的焦虑和抑郁水平明显高于单纯性甲状腺肿患者相关[21]。研究人员发现,GD组的菌群多样性指数低于正常对照组,其中GD患者的厚壁菌、变形杆菌和放线杆菌的丰度以及厚壁菌/拟杆菌比值均增加;在菌属水平上,假丁酸弧菌属、发散双歧杆菌、乳杆菌属及放线杆菌属的丰度显著增加[22]。Bassi等[23]表明,幽门螺杆菌感染在GD中的比例明显高于正常对照组。Zhou和他的团队发现[24],在甲状腺功能亢进患者中,双歧杆菌和乳酸杆菌的数量显著减少,而肠球菌数量增加。研究之间的数据差异可能是由于不同的方法,或者是由于地理位置、生活方式和饮食习惯引起的。Ishaq等[25]的研究显示,GD患者副流感嗜血杆菌明显增加,这可能是候选病原体之一。Shi等[26]报道了Graves眼病患者中拟杆菌的丰度明显增加。Chen等[27]同样发现GD患者的肠道菌群多样性低于健康对照组,布劳提菌、维洛内拉菌、链球菌、反刍菌和乳酸杆菌在GD中富集,而相溶性弧菌和协同菌则大量消耗。另一些研究表明,GD患者与健康正常对照组相比,GD患者中杆菌、乳酸杆菌、普氏菌、巨单胞菌和韦荣氏球菌的菌株数量通常是增加的,而瘤胃球菌、拟杆菌和另枝菌的菌株数量通常是减少的[28-30]。

2.2 部分菌群亚群的丰度改变可能与甲状腺抗体有关

Chen等[27]在以上研究[24-26]基础上,增加了“肠道菌群与甲状腺相关抗体之间的潜在相关性分析”,并推测肠道菌群的免疫反应可能与GD患者促甲状腺素受体抗体的调节密切相关,协同菌群和阶段性弧菌的减少可能在Graves病的发病机制中起到了保护作用,而瘤胃球菌和乳酸杆菌的增加可能在Graves病的免疫机制中起到了促进作用。

综上,微生物群能够直接影响并调节免疫系统,充当甲状腺药物的“储存库”,通过摄入益生菌来改变肠道微生物群甚至可以提高甲状腺素的生物利用度,并能够稳定甲状腺功能补偿。另外,肠道微生物群落在GD患者中相对于正常对照组的多样性指数是减少的,且杆菌在GD患者中丰度相对较高,这与HT患者有相对明显的区别。

3 肠道菌群与甲状腺癌

研究表明肠道微生物群对致癌的贡献分为两大类。第一类包括DNA损伤和细胞凋亡,大肠杆菌和脆弱拟杆菌可能影响宿主基因组的稳定性,从而导致突变事件,破坏宿主DNA并导致结直肠癌变[31];第二类包括影响炎症反应,许多与癌症相关的微生物群落激活了模式识别受体,比如Toll样受体,进而导致肿瘤微环境中的核因子Kappa B通过信号传导激活了前馈环路[32]。

3.1 致癌性高的肠道菌群在TC患者肠道中明显聚集

炎症过程和多种癌症类型都可能导致微生物菌群失调[33]。在一项研究中,与健康对照相比,甲状腺癌中梭状芽胞杆菌科(Clostridiaceae)、奈瑟菌属(Neisseria)和链球菌属(Streptococcus)的相对丰度显著较高,而甲状腺结节中链球菌属(Streptococcus)和奈瑟菌属(Neisseria)的相对丰度较高[34]。梭菌科明显具有致癌作用[35],链球菌导致腺瘤和癌的风险更高[36],而奈瑟菌与炎症性疾病和胰腺疾病有关[37,38]。

3.2 TC患者的微生物群丰富性和多样性更高,并富集变形杆菌

Zhang等[34]发现在甲状腺癌和甲状腺结节组中,乳酸菌属明显减少。该类乳酸菌菌属与人体细胞中多种微量元素有着密切的联系,如硒,对甲状腺有抗氧化和保护作用,乳酸菌缺乏则提示可能会进一步导致甲状腺氧化应激升高。Feng等[39]发现TC患者对比正常对照具有更大的肠道微生物群丰富性和多样性(α多样性)。其中TC患者的F/B(厚壁菌/拟杆菌)比率显著增高,并且与乳腺癌、结肠癌和肠易激综合征(IBS)患者结果一致[40-42]。因为F/B比率被认为是健康状况的代表,并可能反映胃肠道的共生。因此,有理由认为F/B比率的增加可能与TC疾病状态相对应。此外,TC组还富集了变形杆菌,且大多数研究已经证明了变形杆菌在肠道炎症和结肠癌中的致病作用[43]。在另一项研究中TC患者显示出肠道微生物群丰富度和多样性的降低(与Feng等[39]的结果恰好相反),但TC组的变形杆菌水平显著较高[44],这一点与Feng等[39]的研究结果一致,TC患者中普雷沃氏菌相对丰度的降低也符合先前的研究[34,39]。有人提出,普雷沃氏菌菌属是人类肠道中的主要微生物之一,特别是在食素患者中[45]。因此,TC患者中普雷沃氏菌菌属的低水平可能表明食荤与甲状腺癌之间存在关系。

关于肠道微生物群丰富度及多样性不同研究之间相互矛盾的结果有可能源于各种因素的介入,包括对照组的不同人口统计数据、肿瘤TNM分期状态以及不同地区不同的饮食习惯等。因此,肿瘤的发展和进展不仅受到特定病原体存在的影响,还受到整个微生物群的代谢输出的影响。其中TC组患者梭状杆菌、链球菌、变形杆菌相对丰度的增多及乳酸菌相对丰度的减少是较为有特征性的共性,这些共性有时可能表明了TC患者的预后不良。

4 总结与展望

综上,肠道微生物群落在甲状腺相关疾病患者及正常对照组中的多样性指数与相对丰度各不相同,尤其在甲状腺癌的患者中表现出了明显的特征性分布。很显然,肠道微生物群与临床参数相关,这表明微生物组组成数据可用于疾病诊断。

生物失调是甲状腺疾病中常见的现象。它通过促进炎症和降低免疫耐受性来改变免疫反应,破坏肠膜并导致肠通透性增加,这导致了抗原的高暴露,以及局部炎症的加重。宿主与肠道菌群之间的相互作用影响着宿主的免疫和生理,因此维持肠道内环境稳态至关重要。但关于甲状腺功能,细菌和肠道的相互作用还有待进一步探索。