赵亚茜　王琦　谌晓莉　肖庆龄

摘要：肺癌是临床常见的恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中肺癌发病率位列全球第二，死亡率位列第一。非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺恶性肿瘤的85%，且超过60%的新诊断患者在发现时存在局部或远处转移，5年生存率低，预后差。而“免疫治疗”——“免疫检查点抑制剂”（Immune Checkpoint inhibitors，ICIs）是近年来治疗晚期肿瘤的重大进展，非小细胞肺癌成为该方法受益最大的癌症之一。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（2021版）中将“替利珠单抗”作为“PD-L1 TC≥50%或IC≥10%的EGFR/ALK阴性的转移性非小细胞肺癌患者”的一线单药治疗。中医药通过调节免疫，发挥抗肿瘤作用。

关键词：中医药；调节免疫；非小细胞肺癌；综述

中图分类号：R734.2文献标志码：A文章编号：1007-2349（2023）05-0116-06

2020年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）发布数据显示，在恶性肿瘤中，肺癌发病率位列全球第二，死亡率位列全球第一［1］。非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌病例总数的85%，主要治疗方案包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗和联合治疗［2］。

目前“免疫治疗”即“免疫检查点抑制剂”（Immune Checkpoint inhibitors，ICIs）在晚期或转移性非小细胞肺癌患者中应用成为新的热点，可以有效控制疾病进展，提高部分肺癌患者的生存率［3］。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（2021版）中将“替利珠单抗”作为“PD-L1 TC≥50%或IC≥10%的EGFR/ALK阴性的转移性非小细胞肺癌患者”的一线单药治疗［4］。“免疫检查点抑制剂联合化疗”、“免疫检查点抑制剂联合放疗”、“免疫检查点抑制剂联合靶向治疗”等联合治疗是目前临床治疗晚期、转移性非小细胞肺癌的主要方式。然而“免疫治疗”亦存在诸多局限：如“少数患者从中受益”、“缺乏准确的生物标记物”、“耐药”、以及“免疫治疗相关不良反应”等。

近年来关于中医药通过调节免疫治疗恶性肿瘤［5］的研究颇多；中医药可以调节“免疫器官”、“免疫细胞”、“免疫分子”等免疫系统各个方面以及肿瘤相关免疫靶点来发挥抗肿瘤作用。中医可能是一种很有前途的治疗各种癌症的方法。本文就中医药通过调节免疫治疗非小细胞肺癌作一综述。

1中医学对肺癌的认识

古代文献论述中无“肺癌”这一病名，古代醫家根据临床症状将其归属于“肺积”、“息贲”、“息积”等范畴。《难经·论五脏积病》记载：“肺之积，名曰息贲……，令人洒淅寒热，喘咳，发肺壅。”《济生方》有云：“息贲之状，在右胁下，复大如杯……，喘息奔溢，是为肺积。”《素问·奇病论》论述“病胁下满气上逆，……病名息积，此不妨于食。”而中医“肺癌”之病名，最早记载于方药中等编撰的《实用中医内科学》，沿用至今。

肺癌的主要病位在肺，与脾、肾相关。肺癌发病机制主要为“正气虚损、邪毒侵肺、痰瘀内聚”，即“正虚邪实”；如《济生方》言“阴阳不和，脏腑虚弱，风邪搏之，所以为积为聚也。”《丹溪心法》“有结块者，多属痰。……痰挟瘀血，遂成窠囊。”故治则治法“扶正祛邪”为主。当代名家潘教授认为“肺癌患者病机特点多为气阴两虚，邪毒蕴郁”，提出“益气养阴，清热解毒”的治则，“补益攻伐相间而进、肺脾肾三脏同治”的治法［6］。朱佳教授［7］总结多年临证经验，主张“正虚邪实”是肺癌的病机特点，提出“扶正祛邪，扶正以益气养阴为主”的治疗大法。贾英杰教授［8］发现“正气内虚，痰、毒、瘀三者并存”是肺癌的基本病机，重视“升降学说”，临证使用药物时攻伐和缓有度，已达扶正不留邪，祛邪不伤正，以求“以平为期”的状态。

2中医药调节免疫治疗非小细胞肺癌

目前，在“非小细胞肺癌”的各个发展阶段，中医药联合西医西药——中西医结合；有协同治疗优势，有研究发现“中西医联合治疗”，可以优化临床实践方面，如“协同增效、降低毒副反应、更好地改善患者症状、提高患者的生存质量”等［9］。

中医药联合西医西药可能是未来“非小细胞肺癌”联合治疗的方法之一。近年来关于中医药通过调节免疫治疗恶性肿瘤的研究颇多，中医药通过调节免疫治疗“非小细胞肺癌”是“中医药治疗非小细胞肺癌”的新的研究方向。在临床实践中，常用扶正药和祛邪药延缓肿瘤进展、缓解病患症状。“邪气盛则实，精气夺则虚”。中医药可以泻邪实、补正虚，保护人体正气，祛除邪气。图1是目前研究的扶正与祛邪中药主要的抗肿瘤作用［10］。如下图所示：中医药主要可以通过调节免疫发挥抗肿瘤作用。

而中医药调节免疫主要通过影响免疫系统，免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成，具有监视、防御和调控的作用。免疫系统分为先天性免疫和适应性免疫。现有文献表明，中医药可以影响机体免疫，参与肿瘤微环境等多方面治疗非小细胞肺癌，具体如下。

2.1免疫器官

2.1.1骨髓目前非小细胞肺癌治疗期间（如化疗等）；或是肿瘤晚期，肿瘤生长，常会出现骨髓抑制，机体造血受限。而中医药联合治疗可以减少“骨髓抑制”的发生，促进骨髓造血。王雄文等通过研究发现“参芪固本方联合鹤蟾片”治疗的晚期非小细胞肺癌患者3月内未出现“骨髓抑制”［11］。通过检索文献进行Meta分析，杨勤军等发现运用“益气活血”治法、龚胜男等发现运用“温阳复方”，均能够减少非小细胞肺癌患者化疗后骨髓抑制的发生率及毒副反应［12-13］。Ke B等进行基础研究，发现“益气养阴”中药可消除顺铂（DDP）诱导的骨髓凋亡，且可以诱导骨髓中IL-7和造血生长因子G-CSF、GM-CSF、SCF、SDF-1的表达；从而提出“益气养阴”中药联合DDP具有良好的抗肿瘤作用，可以通过上调IL-7降低骨髓抑制的发生［14］。

2.1.2脾脏目前关于中医药治疗非小细胞肺癌期间是否影响“脾脏”的临床研究尚无，但涉此方面的基础研究较多，如Kang L等进行动物实验研究，发现“蒲公英总黄酮”对肺癌有抑制作用，给药小鼠的胸腺指数、脾脏指数显著升高；CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平升高，血清及肿瘤中IL-2、IL-3、IFN-γ、TNF-α水平升高［15］。朱杨壮壮等［16］研究发现“芩麻方”模型Lewis肺癌小鼠脾脏中Arg1、STAT3和p-STAT3蛋白表达下调。Feng L等［17］通过进行动物实验，发现“石斛生物碱和三萜类化合物”给药模型肺癌小鼠的脾脏指数、胸腺指数等免疫器官指数显著升高，IL-6、TNF-α水平显著上调。

2.1.3胸腺现今有关中医药治疗非小细胞肺癌期间影响“胸腺”这一免疫器官的基础研究报道颇多。Wang S等［18］在对“荆芥提取物”（SSE）的化学成分分析的基础上，利用网络药理学进行数据分析，提出“荆芥提取物”具有与顺铂相当的抗肿瘤作用，通过影响嘌呤、花生四烯酸和组氨酸的代谢，增强肺癌小鼠的免疫功能，提高胸腺指数和脾脏指数。师林等［19］设计顺铂干预下的Lewis肺癌小鼠实验，观察发现“加味龟鹿二仙胶汤联合顺铂组”小鼠的免疫功能提升；具体表现为脾脏指数与胸腺指数提升、免疫细胞CD4+、CD4+/CD8+上调、免疫因子TNF-α、IL-2、IL-7增多。

2.2免疫细胞

2.2.1淋巴细胞淋巴细胞通过与抗原接触，产生免疫应答从而传递信息来参与并构成机体的适应性免疫，增强整个机体的免疫功能。近年来，关于中医药调节淋巴细胞治疗非小细胞肺癌临床研究颇多。邢向荣等［20］进行临床研究发现，“保肺膏”维持治疗后，非小细胞肺癌患者外周血T淋巴细胞亚群中（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）均较治疗前升高，且长期服用无明显毒副反应。Zhao LN等［21］通过数据库检索进行Meta分析，发现“中药联合化疗”治疗非小细胞肺癌的治疗组CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、NK细胞水平较对照组升高。冯原等［22］通过纳入非小细胞肺癌患者，进行随机平行对照研究，发现“补肺化瘀汤”辅助治疗后，观察组的血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组。

基础研究发面：Kang L等［23］研究发现“蒲公英”对Lewis肺癌小鼠的肿瘤生长有抑制作用，Lewis肺癌小鼠模型CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平升高，血清IL-2、IL-3、IFN-γ、TNF-α表达升高，而CD8+ T可以直接杀死肿瘤细胞；而CD4+ T细胞能够分化为Th1、Th2，故“蒲公英”可以纠正Th1/Th2失衡。有研究揭示IgG+ B细胞可以介导激活T细胞进行免疫应答，具有抗肿瘤作用，而IgA+ B细胞参与介导免疫抑制反应，具有促肿瘤作用；中医药可以上调IgG+ B细胞，下调IgA+ B细胞［24］。Zhu H等［25］研究发现“蜂毒蛋白”可能通过Wnt/β-catenin信号通路介导B细胞，抑制肿瘤细胞增殖和肺转移。

2.2.2单核吞噬细胞单核吞噬细胞吞噬杀灭病原体参与完成机体免疫，同样，在肿瘤微环境中，单核吞噬细胞也居一席之地。Maeda R［26］通过细胞实验发现CD14、CD204细胞数与肿瘤间质中CD204肿瘤相关巨噬细胞数相关；阻断循环CD14、CD204细胞活性可预防非小细胞肺癌患者术后复发。Xu F［27］提出“中药单体”可干预巨噬细胞极化，如“黄芪甲苷”（AstragalosideⅣ，AS-Ⅳ）可显著抑制Lewis 肺癌的肿瘤生长和转移；“葛根素”抑制IL-4诱发的M2型巨噬细胞的极化，起到拮抗肿瘤作用［28］。

2.2.3中性粒细胞Zhang C等［29］对666名非小细胞肺癌患者进行了转录组谱分析，评估肿瘤相关中性粒细胞（TANs）對NSCLC细胞增殖、迁移和侵袭的影响，发现CXCL6在缺氧癌细胞中促进体外TANs的迁移，进而促进NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭。Yin W等［30］亦提出肺癌患者外周血单核细胞和中性粒细胞计数高于对照组，肺癌患者血清G-CSF和GM-CSF水平较高，且G-CSF水平与病情严重程度呈正相关。石雪［31］纳入晚期非小细胞肺癌患者进行回顾性研究，发现中药维持治疗干预下的非小细胞肺癌患者的中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）较治疗前下降。

2.2.4血小板血小板中含有IgG，在免疫调节也上有一定作用。王剑锋等［32］检索文献，纳入中医药“益气活血法联合化疗”治疗晚期肺癌随机对照试验的临床研究文献，进行Meta分析，发现“益气活血法联合化疗”能够减轻化疗导致的白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制情况。周禄荣等［33］收治的80中晚期非小细胞肺癌例患者进行随机对照研究，发现“中药联合化疗“较化疗组血小板值降低幅度小，且T淋巴细胞百分比升高。徐泳等［34］通过检索非小细胞肺癌的临床研究文献，发现“参麦注射液”联合化疗组减少了骨髓三系（白细胞、红细胞、血小板）抑制的发生以及降低了呕吐的发生率等。

2.3免疫分子

2.3.1免疫球蛋白免疫球蛋白在免疫调节中主要是特异性识别结合抗原，激活补体，调节免疫应答。李景鹤［35］通过观察60例非小细胞肺癌患者，发现吉西他滨联合顺铂方案基础上予“益气养阴汤”发现非小细胞肺癌患者免疫球蛋白（IgG，IgM、IgA）升高。赵丽丽等［36］研究发现“百令胶囊”能够影响对经过化疗的肺癌患者的免疫功能，增加肺癌患者IgM、IgG，IgA、CD4+、NK等免疫相关因子、免疫细胞的数量。Zhao LN等［21］通过纳入“中药联合化疗”治疗非小细胞肺癌患者的临床研究文献，进行Meta分析，发现中药联合化疗组的肺癌患者治疗后血清IgA、IgG，IgM的水平提高。

2.3.2干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、细胞因子阮广欣等［37］发现进行“中医综合治疗”后的晚期非小细胞肺癌患者中“气阴两虚”组患者的IFN-γ、IL-2水平分布升高。张英［38］发现通过“火针”针刺化疗后的肺癌患者的“四花穴”，3月后肺癌患者IL-4、IL-6、IL-10、INF-γ以及TNF-α降低。孙超［39］通过研究提取消“消癌解毒方”有效成分，发现“消癌解毒方”可以降低肺癌A549细胞IL-6、IL-6R、IL-8、MCP-1、TNF-α的分布水平。

3中医药与免疫治疗

“免疫治疗”是一种利用ICIs阻断免疫检查点信号通路，重新激活T细胞，通过调节免疫系统摧毁肿瘤的治疗方法（如图2）。然而在非小细胞免疫治疗期间，ICIs也可能会破坏正常机体组织的拮抗自身免疫反应的机制，增强T细胞对健康组织中抗原的活性，增加机体原有的自身抗体和炎症因子的水平［40］，从而产生“免疫相关不良反应”（immune-related adverse events，irAEs）。

据研究报道，中医药可以通过影响免疫检查点发挥临床疗效，中医药与“免疫治疗”有免疫重叠机制，且双向调节免疫，可以协调免疫治疗导致的免疫治疗靶点外机体健康组织的失衡状态，从而拮抗免疫治疗相关不良反应。即中医药与免疫治疗的平衡运用，能够增强免疫疗效、拮抗免疫毒性，具体如下。

3.1中医药调节肿瘤相关免疫靶点中医药调节肿瘤相关免疫靶点 程序性死亡受体1（Programmed Death 1，PD-1）、程序性死亡受体-配体1（Programmed Cell Death-Ligand 1，PD-L1）、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen-4，CTLA-4）：Jiang ZB等［41］研究发现中药单体——“芹菜素”和“木犀草素”均能显著抑制KRAS突变体非小细胞肺癌的增殖，并下调IFN-γ诱导的PD-L1表达。提示中药复方与PD-1阻断剂联合治疗可能是一种很有前景的治疗非小细胞肺癌的策略。蔡雨晴［42］提出中医“辨证论治”可以提高非小细胞肺癌术后患者的免疫功能，下调患者CTLA4的表达。

3.2中医药调节免疫治疗相关不良反应胃肠道irAEs是非小细胞肺癌免疫治疗中常见的不良反应，其主要发生机制为“肠道菌群的紊乱”，肠道菌群失衡致使机体进行免疫应答、免疫耐受发生障碍［43］。吴婷婷等［44］通过纳入晚期肺癌患者进行临床研究，发现由“黄芪、党参、茯苓、白术、土茯苓、八月札”等药物组成的“健脾固肠方”，可以调节非小细胞肺癌患者的“肠道菌群代谢”，从而保护“肠道免疫屏障”，治疗胃肠道irAEs。

4小结

综上，晚期、转移性恶性肿瘤仍是现代医学治疗的难点；“免疫治疗”——“免疫检查点抑制剂”这一新兴治疗方法使用后，部分晚期、转移性非小细胞肺癌患者生存获益——延缓了肿瘤进展，延长了肺癌患者总体生存水平。诸多临床研究、基础研究表明“免疫检查点抑制剂”在“PD-1、PD-L1高表达”的非小细胞肺癌患者中发挥较大的优势，患者受益明显。但“免疫治疗”亦存在诸多局限，如“少数受益”、“缺乏准确的生物标记物”、“耐药”、“免疫治疗相关不良反应”等。

目前仍需要积极寻找能够“长期使用”、“安全有效、“受众广泛”的治疗方法来对抗“恶性肿瘤”。以中医药为代表的我国的传统医学——中医，在我国历经五千年的岁月沉淀，在与各种疾病相斗争，维系人民健康过程中，形成了一套独特的医学治疗体系。“正气存内，邪不可干”；“阴平阳秘，精神乃治”。中医药主要通过“调整阴阳、扶正祛邪”，协调机体平衡，防治疾患。近年来，研究表明，中医药可以通过调节免疫，纠正机体免疫失衡状态，提高自身免疫力，对抗恶性肿瘤。中医药可以调节“免疫器官”、“免疫细胞”、“免疫分子”等机体免疫系统的各个方面，从而增强机体的“先天性免疫”和“适应性免疫”，杀灭抑制肿瘤细胞，遏制肿瘤生长及转移。

尽管中医药调节免疫治疗非小细胞肺癌的研究颇多，但其具体机制、作用靶点尚不明确。最新研究发现中医药对“肿瘤相关免疫调节分子”亦有调节作用，未来中医药可能可以联合“免疫治疗”治疗非小细胞肺癌，達到增强免疫治疗疗效、拮抗免疫相关毒性的目的；“中医药联合免疫治疗”可能是非小细胞肺癌治疗的前景。然而，对比已经研究报道的治疗非小细胞肺癌的各种中医药文献报道，发现存在“药味品种不一”（中药复方、中药单体等）、“剂型不定”（草药水剂、丸散颗粒剂、静脉注射剂、外用膏剂等）、“用药剂量不等”、“治则治法多样”、“疗程各异”等相关问题，且由此种种原因限制，目前我国尚未制订“中医药治疗非小细胞肺癌”的相关的定性定量标准，相关研究的方案设计以及开展完成的难度较大，仍需不断探索解决的方法和途径。

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（收稿日期：2022-09-26）