高雯琬 郭建琼 李同心 韩梅 严晓峰 杨松 唐神结

《2022年全球结核病报告》显示,2021年全球结核病、耐药结核病(drug-resistant tuberculosis,DR-TB)和结核病死亡患者数量均呈增长态势,这加剧了WHO实现2035的终止结核病目标的挑战[1]。TB/HIV/COVID-19的三重感染重创了全球结核病防治成果,故全球终止结核病策略的如期实现必将是任重道远。全球结核病疫情的新变化,对结核病治疗提出了新的挑战。虽然结核病和耐药结核病的化学治疗在缩短疗程和提高疗效等方面取得了巨大新进展[2-6],但仍面临着新方案未在全球得到推广使用、抗结核药物不良反应大和药物种类多等挑战,结核病的免疫治疗可能为目前化疗困境提供了新的机遇。《结核病免疫治疗专家共识(2022年版)》[7](简称《共识》)可为免疫治疗提供指导。笔者对《共识》产生背景、治疗结核病的常见免疫制剂,以及免疫治疗的展望进行解读,供同行借鉴。

一、制定《共识》的背景

《共识》的诞生体现了结核病治疗方法的创新性。《共识》采用WHO推荐的GRADE系统进行“证据质量评估”,采用“强烈推荐(1级)和有条件性推荐(2级)及ABCD分级”指标作为“推荐意见级别”的依据,科学性强。《共识》阐明了“免疫治疗的目的”,即包括“提高结核病患者疗效、缩短疗程、预防复发、减少耐药、减轻并发症和改善患者预后,最大程度使结核病患者获益”。

《共识》描述了免疫治疗的历史和现状,包括“抗结核化学药物治疗时代前的免疫疗法雏形和现代免疫疗法”,明确了“结核病的免疫治疗(immunotherapy)”的概念,即为“应用免疫制剂调节机体的免疫状态,使机体对疾病产生适当的免疫应答,从而防治疾病的治疗方法”[8]。简述了“结核病免疫治疗的历史沿革” “结核病免疫治疗的主要方法” “存在的问题”。同时对目前“结核病的免疫学发病机制”进行了简述,为结核病的免疫治疗提供了理论支撑和依据。阐明了结核病免疫治疗的主要目的,包括“缩短疗程和提高疗效” “减少耐药和预防复发”和“减轻组织损伤和改善预后”等。

总之,该部分为“结核病免疫治疗制剂的应用”奠定了理论基础和“应用中需注意的若干事项和免疫治疗探索性临床研究”指明了方向。

二、《共识》中涉及的常见结核病治疗的免疫制剂特点

《共识》指出了“目前无统一的免疫治疗分类标准”,故导致“分类繁多,并各有交叉”。《共识》采取了“从免疫治疗制剂来源”进行分类的方法,目的在于“便于临床医师对治疗制剂的选用”。分别介绍了“生物制剂”和“化学药品”,前者包括“疫苗制剂(母牛分枝杆菌、草分枝杆菌)、细胞因子制剂(白介素-2、IFN-γ和IFN-α)和非特异性制剂(卡介苗多糖核酸、小分子免疫多肽:胸腺肽α1和胸腺五肽)”;后者包括“宿主导向治疗药品(沙利度胺、二甲双胍、维生素D)和具有免疫调节的药品(左旋咪唑、糖皮质激素、阿司匹林)”。然后,分别采用“制剂名称、推荐意见、用法用量、不良反应、注意事项和引用证据”等6个方面逐一对各种免疫制剂在结核病中的应用进行了详细阐述,以大量的循证和临床系列病例报告等形式进行证据的佐证,故临床应用的结论较可靠、真实、科学和合理。

(一)生物制剂中的“疫苗制剂”部分

“疫苗制剂”部分重点阐述了“母牛分枝杆菌菌苗”和“草分枝杆菌”的临床应用情况,其中“母牛分枝杆菌菌苗”的推荐级别较高(1B),主要是基于“母牛分枝杆菌菌苗可缩短初治、复治、耐多药、老年等肺结核患者症状改善的时间、加速痰菌转阴、病灶吸收和空洞闭合,增强细胞免疫反应,缩短疗程,甚至可代替糖皮质激素辅助治疗结核性渗出性胸膜炎,避免激素的免疫抑制作用,降低复发率。免疫接种效果具有地理多样性,多剂量可能更有效”。并明确指出了其“用法用量”和“首次给药时机”等临床问题。具体用量用法见表1。其作用安全有效,不良反应发生率低。但也提出了几个“注意事项”,包括“对本品过敏或过敏体质者、严重的心血管疾病、妊娠期妇女、极度衰弱及重症贫血者禁用”等。对“草分枝杆菌疫苗”的推荐级别较低(2B),临床应用较少,但推荐草分枝杆菌疫苗可应用于免疫功能低下的肺结核和肺外结核患者,以改善痰菌阴转率,促进病灶吸收(2B)。

表1 生物制剂在结核病免疫治疗的使用方法

(二)生物制剂中的“细胞因子制剂”部分

推荐重组人IL-2可应用于免疫功能下降的敏感肺结核和耐药结核病患者,证据级别较高(1C),指出了用法用量,一般多主张用小剂量,每日或隔日疗法。上述用法主要基于国内学者发表的多中心随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究发现和专著观点,研究发现“IL-2可明显提高早期药物敏感结核病患者的痰培养转阴率和空洞闭合率,但未改善疗程结束时的影像学表现和12个月后的复发率”[9-10]。《共识》也推荐“IFN-γ或IFN-α应用于无IFN-γ分泌或反应缺陷的结核病、复治和重症结核病患者,特别是伴空洞的耐药结核病患者(2B)”。具体用量用法见表1,同时需注意较多的不良反应和注意事项。

(三)生物制剂中的“非特异性制剂”部分

《共识》中强调了目前临床应用较普遍的“非特异性制剂”,包括“卡介苗多糖核酸(BCG polysaccharide and nucleic acid injection,BCG-PSN)和小分子免疫多肽(胸腺肽α1和胸腺五肽)”。推荐BCG-PSN应用于初治、复治和MDR-PTB患者(1C),推荐级别较高的原因是“MDR-PTB患者注射BCG-PSN的第1、2、3个月后,痰菌转阴率和肺部病灶吸收率均提高,治疗3个月后,淋巴细胞亚群数量升高。BCG-PSN可有效改善初治肺结核患者的细胞免疫功能,促进痰菌转阴及病灶吸收”。同时建议“胸腺肽α1和胸腺五肽应用于各种免疫功能低下的肺结核患者,包括:菌阳肺结核、MDR-TB、结核病合并HIV感染、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病和(或)肿瘤患者(2B)”,推荐级别并不高的可能原因是仍缺乏国际性大样本随机对照试验研究结果和独立的疗效评价指标体系欠完善。具体用量用法见表1。

(四)化学药品中的沙利度胺

《共识》推荐了沙利度胺在中枢神经系统结核病(central nervous system tuberculosis,CNS-TB)患者中的用法,特别是常规抗结核药物和糖皮质激素联合治疗无效的患者,包括“抗结核药物和皮质类固醇治疗无反应的或矛盾性反应患者,具有免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome,IRIS)的CNS-TB/HIV感染共病患者,低剂量的沙利度胺治疗IRIS或矛盾反应的CNS-TB儿童患者获益较大(1C)”。但也存在研究缺陷,如“大多数研究为病例报告”,证据级别不高。

《共识》特别提出了“二甲双胍可应用于年龄≥10岁的2型糖尿病合并活动性结核病患者(2B)”,展示了支持的新证据包括实验室研究和临床循证研究结果,即“二甲双胍可增强吞噬细胞活性,减弱胞内结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)的生长,抑制耐药MTB的生长,增加线粒体活性氧分泌,促进吞噬体-溶酶体的融合而清除耐药菌;还可减轻结核病灶的严重程度;降低2型糖尿病患者感染MTB、结核病发病、结核病死亡和结核病复发风险,增强抗结核治疗的疗效”。

(五)化学药品中的左旋咪唑

左旋咪唑为具有免疫调节的药品,目前研究存在不一致的现象。但随机双盲安慰剂对照研究发现,左旋咪唑联合抗结核治疗可改善重症肺结核患者病灶吸收好转率、痰菌转阴率及空洞闭合率,显著提高第1周和第3周末痰涂片阳性肺结核患者痰菌转阴率和第2周末的影像学改善率,具有缩短疗程的作用。故《共识》仅作出“左旋咪唑辅助性治疗初治、无反应性复治或重症肺结核患者”的建议,属于条件性推荐(2B)。

(六)化学药品中的糖皮质激素

此部分强调了糖皮质激素的抗炎价值,对于控制腔内结核病变如脑脊髓膜、心包和气管支气管内的结核炎性病变具有临床价值,强烈推荐糖皮质激素应用于CNS-TB患者,尤其是重症、抗结核治疗中出现矛盾现象、有脊髓压迫症状、抗结核治疗后出现严重全身过敏反应者(1A);推荐糖皮质激素治疗HIV阴性的渗出性结核性心包炎患者,疗程6～11周(1B)。但对于活动期及反复回缩型气管支气管结核患者推荐级别较低,随机对照研究数据有限。

(七)化学药品中的阿司匹林

基于阿司匹林属于非甾体抗炎药,可抑制前列腺素合成而发挥抗炎作用。而结核病变内炎性细胞产生大量的前列腺素而导致炎症反应失衡,故正是基于阿司匹林可对抗炎性细胞迁移和削弱炎症反应、减轻肉芽肿形成,避免肺结构的重塑而达到治疗作用。但属于条件性推荐(2B),可用于肺结核合并结核性脑膜炎或单纯结核性脑膜炎患者。

三、小结和展望

总之,《共识》提出了未来结核病免疫治疗研究的必要性和新方向,重点在于研发具有调节宿主免疫细胞的抗菌活性和控制与结核病相关的炎症组织损伤的宿主导向治疗药物。指出了目前正在进行的结核病免疫治疗研究热点,包括细胞免疫治疗、结核分枝杆菌促进复活因子、治疗性疫苗、纳米颗粒、程序性细胞死亡蛋白1抑制剂和某些具有潜在免疫治疗疗效的中药的开发,明确了疗效的确定和临床推广应用价值需进一步采取多中心、随机、双盲、大样本随机对照研究证实,以保证其科学性和证据的可靠性。《共识》提出了结核病免疫治疗的挑战,包括“应注意免疫治疗的适用范围、注意免疫治疗与抗结核药物的相互作用、充分评估结核病患者免疫功能以力求患者利益最大化和具有多种免疫功能的免疫制剂的恰当和超说明书使用”等问题。

随着贝达喹啉、德拉马尼和普托马尼等新药新方案的应用研究取得显著的临床疗效,世界卫生组织强烈推荐敏感肺结核和耐药结核病的疗程需进一步缩短,其中某些轻症敏感肺结核可缩短至4个月,利福平耐药/耐多药肺结核疗程可缩短至6～9个月[3,11-12],但一线和二线抗结核治疗药物及新型药物的不良反应仍然较大,疗程仍较长,导致患者治疗依从性下降,可能降低治疗成功率和用药安全性。笔者相信,随着结核病免疫发病机制的逐渐阐明,将为结核病免疫治疗提供更多科学依据,更多具有宿主导向性免疫制剂治疗药物将进入临床试验,并将成功研发出能够解决目前抗结核药物的较大的不良反应问题,同时能够增强抗结核的疗效和缩短疗程。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献高雯琬:文章撰写;郭建琼、李同心和韩梅:文献检索和文章修改; 严晓峰和杨松:专业指导和文章校审;唐神结:专业指导、支持性贡献