冯希敏 赵庆新 裴亚欣 刘 琳 邵敬芝 张凤妍

早产儿视网膜病变(ROP)是一类发生于早产儿和低体重儿的视网膜血管异常增生性眼病[1],是导致儿童盲的主要疾病之一,Hartnett[2]报道,儿童盲中ROP占6%～18%。针对ROP,以往多采用视网膜激光光凝或冷冻治疗,随后便有学者发现此类患儿近视甚至高度近视患病率明显高于同龄正常儿童和ROP自然退行性变患儿[3]。抗血管内皮生长因子(VEGF)应用于ROP患儿取得了较好的近期疗效,也有相应的有关ROP治疗的专家共识[4]。有学者报道抗VEGF治疗后,婴儿及成人血清中VEGF水平均有所下降[5-7]。早产儿眼部及全身发育尚未完成,正常的VEGF水平对新生儿的生长发育至关重要[8-9]。目前有关抗VEGF治疗对ROP患儿近期疗效的报道较多,但针对远期视功能发育的研究报道较少。本研究通过对抗VEGF治疗的ROP患儿进行3年以上随访,观察患儿视网膜发育趋势、视网膜完全血管化时间、最佳矫正视力(BCVA)、眼轴长度及屈光状态,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2019年2月于我院诊治的ROP患儿(50例98眼)并收集其临床资料,依照国际ROP分类及干预治疗标准[10]对患儿进行分组:ROP患儿病变达到以上标准者在72 h内尽快完成玻璃体内注射雷珠单抗,符合条件者25例(48眼)作为雷珠单抗组,其中男14例(27眼),女11例(21眼),左眼24例,右眼24例,出生胎龄(30.30±2.25)周,出生体重(1207.12±274.36)g,末次随访年龄3.0～3.9(3.49±0.31)岁。选取我院同期性别、出生胎龄及出生体重与雷珠单抗组相匹配的ROP自然退行性变者25例(50眼)作为自然退行性变组,其中男12例(24眼),女13例(26眼),左眼25例,右眼25例,出生胎龄(32.46±1.71)周,出生体重(1335.80±267.35)g,末次随访年龄3.1～4.0(3.47±0.32)岁。两组患儿性别构成比、出生胎龄及出生体重比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。患儿家属均知情同意并签署知情同意书,本研究通过医院伦理委员会批准(编号:2021-178)。

1.2 纳入与排除标准纳入标准:雷珠单抗组严格按照国际ROP分类标准及干预治疗标准,纳入1型阈值前病变(20眼)、阈值病变(26眼)及急进性后部型ROP(AP-ROP)(2眼)患儿;自然退行性变组病变未进展至1型阈值前病变、阈值病变或AP-ROP者。 排除标准:(1)需要重复接受玻璃体内雷珠单抗注射者;(2) ROP进入4期及以上病变者;(3)合并其他眼底病变者,如视网膜脱离、家族性渗出性视网膜病变、Coats病等;(4)合并严重全身疾病不能耐受眼底检查者;(5)不能遵医嘱随访至研究结束者。

1.3 方法

1.3.1 眼底筛查所有患儿均采用5 g·L-1复方托吡卡胺滴眼液(参天制药)滴眼,10 min 1次,共4次,充分散瞳,4 g·L-1盐酸奥布卡因滴眼液(参天制药)表面麻醉,3 g·L-1加替沙星眼用凝胶(沈阳兴齐)作为介质保护角膜,采用广角数码婴幼儿视网膜成像系统RetCam III(美国科瑞)检查眼底视网膜发育情况并记录病变的分区、分期、范围及有无后极部静脉扩张,动脉迂曲(plus)等。

1.3.2 手术方法术前2 d内3 g·L-1妥布霉素滴眼液(爱尔康)滴眼预防感染,不少于12次。4 g·L-1盐酸奥布卡因滴眼液滴眼3次,50 g·L-1聚维酮碘冲洗结膜囊,30 G注射器于角膜缘后1.0～1.5 mm处,平行视轴方向穿刺进入玻璃体并注入雷珠单抗0.25 mg(0.025 mL)[11]。术后7 d内RetCam III视网膜成像系统复查眼底,根据眼底情况决定检查间隔时间为1～3周,眼底检查随访至视网膜完全血管化或矫正胎龄90周。随访间隔时间严格按照中国早产儿视网膜病变筛查指南(2014年)执行[1]。

1.3.3 视功能检查所有患儿待3岁能配合视功能检查时进行末次随访,随访内包括:BCVA、眼轴长度,阿托品眼用凝胶(沈阳兴齐,批准文号:H20052295)散瞳后先行电脑验光再行检影验光,采用儿童图形视力表检查BCVA, 人工晶状体(IOL) Master 500(德国Zeiss)测量眼轴长度,全自动电脑验光仪(日本TOPCON)进行电脑验光。

1.4 屈光评价标准屈光评价标准参照文献[10]:等效球镜度数≤-0.25 D为近视,0 D为正视,≥+0.25 D 为远视。等效球镜度数=球镜度数+1/2柱镜度数。

2 结果

2.1 两组患儿视网膜发育变化雷珠单抗组患儿ROP从发生起便逐渐加重,随病情变化调整随访时间为1～3周,直至达到1型阈值前病变、阈值病变或AP-ROP其中任一分期,尽快进行玻璃体内注射雷珠单抗干预治疗,并继续密切随访患儿病情变化,直至视网膜完全血管化或矫正胎龄90周。自然退行性变组患儿早期ROP虽有加重趋势,但始终未进入1型阈值前病变、阈值病变或AP-ROP,仅定期密切观察随访,ROP逐渐消退,直至视网膜完全血管化或矫正胎龄90周。

雷珠单抗组典型病例:患儿出生胎龄25.71周,出生体重857 g,首次筛查时间矫正胎龄29周,32周出现ROP并逐渐加重,36周ROP达到1型阈值前病变,尽快行玻璃体内注射雷珠单抗,78周视网膜完全血管化(图1)。

图1 雷珠单抗组患儿视网膜发育变化 A: 矫正胎龄32周,II区2期ROP Plus(+); B: 玻璃体内注射雷珠单抗术后1周,矫正胎龄33周,Plus消失,嵴较前变淡; C: 矫正胎龄78周,视网膜完全血管化。

自然退行性变组典型病例:患儿出生胎龄29.71周,出生体重1082 g,首次筛查时间矫正胎龄32周,34周出现ROP并逐渐加重,40周ROP开始逐渐消退,51周视网膜完全血管化(图2)。

图2 自然退行性变组患儿视网膜发育变化 A:矫正胎龄36周,II区2期ROP;B:矫正胎龄42周,III区2期ROP;C:矫正胎龄51周,视网膜完全血管化。

2.2 两组患儿视网膜完全血管化时间比较雷珠单抗组患儿48眼,其中2眼(1眼治疗前为AP-ROP,1眼治疗前为阈值病变)随访至矫正胎龄90周,视网膜仍未完全血管化,46眼视网膜完全血管化,视网膜完全血管化时间为(59.93±7.56)周;自然退行性变组患儿50眼,其中1眼随访至矫正胎龄90周,视网膜仍未完全血管化,49眼视网膜完全血管化,视网膜完全血管化时间为(50.20±5.90)周。两组患儿视网膜完全血管化时间比较,差异有统计学意义(t=7.021,P<0.05)。

2.3 两组患儿BCVA比较末次随访时,雷珠单抗组23例(45眼)随访,2例(3眼)失访,失访率为6.25%;自然退行性变组22例(44眼)随访,3例(6眼)失访,失访率为12.00%。两组患儿BCVA比较,差异无统计学意义(P=0.641)(表1)。

表1 两组患儿BCVA比较 (眼)

2.4 两组患儿眼轴长度比较末次随访时,雷珠单抗组患儿眼轴长度为(21.82±0.45)mm;自然退行性变组患儿眼轴长度为(21.60±0.42)mm。两组患儿眼轴长度比较,差异有统计学意义(t=2.335,P=0.022)。

2.5 两组患儿等效球镜度数比较末次随访时,两组患儿等效球镜度数比较,自然退行性变组患儿等效球镜度数明显高于雷珠单抗组,差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 两组患儿等效球镜度数比较 (眼)

3 讨论

随着我国围产医学的不断发展,越来越多的早产儿,甚至超低胎龄、超低体重早产儿的成活率越来越高,ROP的发生率也越来越高。ROP是一类发生于早产儿和低体重儿的视网膜血管异常增生性眼病,是导致儿童盲的主要疾病之一。针对ROP,治疗方案由最早的冷凝术到后来的视网膜光凝术,再到近些年的玻璃体内注射抗VEGF药物治疗。对于早期治疗方案的远期观察,大量学者发现此类患儿与同龄正常儿童及自然退行性变患儿相比,出现近视甚至高度近视的发病率明显增高[12-14]。而目前有关ROP患儿经抗VEGF治疗后早期疗效观察的研究较多,而针对远期患儿视功能发育情况的研究较少,本研究则针对远期患儿视功能情况进行了观察。

雷珠单抗作为国内最早应用的抗VEGF药物,由于其分子量较小,半衰期更短,推测其可能对新生儿的影响更小,安全性更高。本研究采用成人玻璃体内注射雷珠单抗进行治疗,结果发现,雷珠单抗组患儿视网膜完全血管化时间为(59.93±7.56)周,自然退行性变组患儿视网膜完全血管化时间为(50.20±5.90)周,两组比较差异有统计学意义(P<0.05),两组患儿视网膜完全血管化时间不同可能与患儿是否接受抗VEGF治疗有关,但也不能排除患儿本身疾病严重程度不同的原因。待患儿3岁以后能配合BCVA、眼轴长度及等效球镜度数检查时再次随访发现,两组患儿眼底情况除原来视网膜未完全血管化的3眼仍未完全血管化外,其余患儿均未见明显异常,表明合理的治疗均可以使患儿眼底恢复良好。末次随访时,两组患儿BCVA比较,差异无统计学意义(P>0.05)。末次随访时,两组患儿眼轴长度及等效球镜度数比较,差异均有统计学意义(均为P<0.05),说明雷珠单抗组患儿可能较自然退行性变组患儿更早发生近视或高度近视。该研究结果与Meng等[15]的研究结果一致,但其是否与抗VEGF治疗有关尚不能确定,因为患儿屈光状态的影响因素较复杂,可能与ROP病情严重程度有关,也可能与生长环境或发育情况等因素有关。

ROP患儿玻璃体内注射雷珠单抗干预后,雷珠单抗组患儿视网膜发育晚于自然退行性变组,3年后随访观察,虽然BCVA与自然退行性变组患儿水平相当,但雷珠单抗组患儿较自然退行性变组更偏向近视化。本研究样本量尚小,观察时间尚短,患儿屈光状态也受多种因素影响,具体是否与抗VEGF治疗有直接关系,仍需进行大样本、长时间及更为深入的研究。