李 磊，党明安，郭海波

（河南省食品药品审评查验中心，河南 郑州 450000）

新修订的《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）［1］指出，从事药品生产活动，应当遵守《药品生产质量管理规范》（GMP），建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）［2］指出，疫苗应当按照经核准的生产工艺和质量控制标准进行生产和检验，生产全过程应当符合GMP的要求。新版《药品管理法》对GMP 未作要求［3-10］，但对药品上市许可持有人（MAH）提出了更高要求，要求药品生产企业应持续符合GMP 要求［11-12］。2020 年以来，《药品生产监督管理办法》［13］《药品注册管理办法》［14］《药品上市后变更管理办法（试行）》［15］《药品检查管理办法（试行）》［16］等的相继出台，在《药品管理法》的基础上对药品生产、上市等过程遵守GMP 的要求进行了细化。新修订的《药品管理法》和新制定的《疫苗管理法》（以下简称两法）实施后，GMP 符合性检查已逐步成为药品监管部门日常监管的常态和重要方式［17］。本研究中总结了河南省高风险药品生产企业（主要包括生物制品、无菌制剂、毒性中药饮片等）在GMP 符合性检查中发现的缺陷，为药品生产企业更好地提升合规性能力，以及药品监管部门在专业人才队伍建设和科学、高效监管等方面提供了参考。现报道如下。

1 GMP 符合性检查基本情况

2020 年5 月至2021 年11 月，河南省共组织高风险药品生产企业（主要包括生物制品、无菌制剂、毒性中药饮片等）GMP符合性检查172家次（部分企业连续2年接受了现场检查），接收现场检查报告162份（其中10家企业因合并、厂址搬迁等原因未组织现场检查）。重点按照GMP 的正文第十四章及附录中的无菌药品、生物制品、血液制品、原料药、放射性药品、中药制剂、中药饮片、取样、计算机化系统、确认与验证内容对药品生产企业进行了现场检查，其中149 家次通过了检查，13 家次（其中12 家次现场检查时处于长期停产状态或不具备检查范围对应的生产条件）未通过检查。

2 现场检查缺陷项目

2.1 缺陷项目总体分析

162 份现场检查报告的检查项目涵盖GMP 正文共313 条及附录的486 条条款。共发现缺陷项目1 028 项，其中严重缺陷0 项，主要缺陷26 项，一般缺陷1 002 项。缺陷项目共涉及GMP 条款正文867条次，附录178条次（部分缺陷同时涉及多条条款）。详见表1。

表1 现场检查缺陷条款分布（n=1 045）Tab.1 Distribution of on-site inspection defective items（n=1 045）

2.2 高频次缺陷条款分布

分析现场检查发现的1 028 项缺陷项目发现，被检查企业存在问题主要集中于以下4个方面：1）质量控制和质量保证方面。物料和产品（包括各阶段产品）的检验过程不规范，主要表现在检验记录填写不完整；检验用试剂试液来源、批号等信息未标注，未按2020 年版《中国药典（四部）》要求存放；药品生产企业未建立有效的纠正预防措施等。2）文件的制定及管理不规范。主要表现为批生产记录填写不完整，部分关键操作过程未详细记录；文件编制与实际生产不相适应，可操作性不强；文件的制修订不规范，缺少文件编号或版本号等。3）培训不到位。主要表现在岗位人员对相应操作过程不熟练，药品生产企业制订的培训计划缺乏针对性、未涵盖最新法规要求等。4）设备维护不够及时。设备的设计安装与生产要求不相适应；设备的使用、清洁、维护等过程记录不规范，清洁不彻底；部分生产设备未建立使用日志或填写不规范；生产所用仪器设备未及时校准，或校准范围未涵盖使用范围。综合考虑，高频次缺陷条款指出现次数超过10 次，占比大于1%，缺陷内容较典型的条款，其分布见表2。

表2 高频次缺陷条款分布（n=1 028）Tab.2 Distribution of high - frequency defective items（n=1 028）

2.3 同类别药品生产企业缺项项目分析

2.3.1 生物制品

自两法实施以来，河南省生物制品生产企业的GMP 符合性检查中共发现缺陷项目62 项，其中严重缺陷0 项，主要缺陷2 项，一般缺陷60 项。涉及GMP 正文及相关附录条款共66 条次（部分缺陷同时涉及多条条款），其中质量管理1 条次，机构与人员5 条次，厂房与设施2 条次，设备9 条次，物料与产品3 条次，确认与验证6条次，文件管理13条次，生产管理3条次，质量控制与质量保证9 条次；附录中，无菌药品7 条次，生物制品1 条次，血液制品3 条次，确认与验证1 条次，计算机化系统1 条次，取样2 条次。可见，生物制品生产企业在文件管理、设备、质量控制与质量保证方面存在较多问题，表明其在设备维护更新、生产及质量管理、人员培训、确认与验证方面还需强化。

2.3.2 无菌药品（注射剂、滴眼剂、眼膏剂、无菌原料药）

无菌药品生产企业GMP 符合性检查中共发现缺陷项目682项，其中严重缺陷0项，主要缺陷19项，一般缺陷663 项。涉及GMP 正文及相关附录条款共687 条次（部分缺陷同时涉及多条条款），其中质量管理7 条次，机构与人员30条次，厂房与实施50条次，设备125条次，物料与产品33 条次，确认与验证45 条次，文件管理117条次，生产管理30条次，质量控制与质量保证140条次，委托生产与委托检验1 条次，产品发运与召回9 条次；附录中，无菌药品50 条次，中药制剂7 条次，中药饮片1 条次，取样5 条次，计算机化系统18 条次，确认与验证13 条次，放射性药品6 条次。可见，50 家无菌药品生产企业在设备、质量控制与质量保证、文件管理等方面存在较多问题，表明其应当持续关注实际生产过程中涉及设备的使用维护、生产及质量管理等方面的问题，并强化上述项目的改进与提升。

2.3.3 毒性饮片

毒性饮片生产企业GMP 符合性检查中共发现缺陷项目269 项，其中严重缺陷0 项，主要缺陷5 项，一般缺陷264 项。涉及GMP 正文及相关附录条款共270 条次（部分缺陷同时涉及多条条款），其中质量管理2 条次，机构与人员12 条次，厂房与实施6 条次，设备40 条次，物料与产品19条次，确认与验证7条次，文件管理53条次，生产管理10条次，质量控制与质量保证56条次，产品发运与召回4条次，自检4条次；附录中，中药制剂1条次，中药饮片51条次，取样1条次，计算机化系统3条次，确认与验证1 条次。可见，42 家毒性饮片生产企业在质量控制与质量保证、文件管理、设备等方面存在较多问题，表明其质量管理体系的建立、运行，设施设备的使用维护、管理等方面需要持续强化并改进。

3 改进措施与建议

3.1 基本情况

药品生产企业因其生产品种、人才储备、研发能力、生产能力、管理能力等存在较大差异，在现行药品监管制度框架内存在对法规认知不足、风险意识不强、主动提升积极性不高等问题，造成在日常生产过程中遵守GMP 不规范问题时有发生。不同药品生产企业（包含MAH）应当从自身实际出发，提高风险防范意识和能力，持续遵守GMP 要求，保证药品全生命周期安全可控［18］。由GMP 符合性检查中的缺陷项目可知，药品生产企业在执行GMP 过程中，应当主动强化质量控制与质量保证体系的管理，建立并完善文件管理体系，加强全过程人员及法规、规范等培训，做好厂房设施设备的日常使用及清洁维护。

3.2 质量控制与质量保证

现行版GMP 中，质量控制与质量保证涵盖了实验室管理、物料和产品放行、变更控制、偏差处理、产品质量回顾分析等多个方面，也是药品生产企业实际生产中产生“数据”的重要来源。质量控制实验室所配备的文件，应至少满足GMP 第二百二十一条的基本要求，过程中所产生的所有记录均应按相应标准操作规程（SOP）要求规范填写并保存。科学、严谨、标准化的实验室运行管理，能直接反映原辅料及全过程产品的品质，保证检验数据的真实性、有效性、可追溯性，为药品生产企业从源头把控产品质量提供重要支撑；实际生产中，任何过程产生的偏差均应当能被及时发现、追踪并记录，在基于风险分析的基础上采取切实有效的纠正、预防措施，保证全过程质量可控；药品生产企业应当按照GMP 第二百四十九条的基本要求，对所有偏差在基于风险评估的基础上进行等级分类，并应形成详尽、完整的调查报告。诸多偏差产生的叠加效应，往往使看似简单的问题复杂化，并为药品安全生产埋下隐患；科学、及时地对产品进行质量回顾分析，搜集偏差、召回、不良反应等数据，并进行趋势分析，能完善不足之处，并持续改进；采取的纠正预防措施，应当按照GMP 第二百五十三条的规定制订完整的内容。

3.3 文件管理

文件管理系统是贯穿于药品注册、生产、检验等全过程质量保证系统的重要组成部分，良好的文件管理系统能很好地满足GMP 的各个方面。文件的设计、制修订、审核、批准、发放、保存、销毁需要按照GMP 第一百五十三条的规定，严格按照制订的标准管理及操作规程执行，且应与实际生产相结合，以便更好地满足实际生产操作使用、记录及追溯。按照GMP 第一百五十八条的要求，编制的文件内容应当有专人负责进行定期审核修订、并征求多部门意见，以便能及时与最新法规、规章相匹配，且能基于实际运行过程中发现的问题进行持续改进，形成“文件”到“实际”再到“文件”的动态闭环调整。

3.4 机构与人员

良好的组织架构、素质优良的生产管理操作人员是药品生产企业实现安全生产和高品质发展的重要基础。作为药品生产企业的第一要素，人员在GMP 执行过程中发挥着关键作用。在现场检查过程中发现存在岗位人员配备能力不足、操作人员技能不熟练、管理人员对法规或实际生产不熟悉等问题，导致不合格产品。按照GMP 第二十七条的要求，与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。因此，对人员进行科学、高效、有效的针对性培训，对提高人员管理和操作水平，高效、严谨地执行GMP 和相关法规，最终生产出符合标准的药品至关重要。当然，科学、高效的培训离不开各部门的通力合作，通过定期自查方式发现实际运行过程中存在的薄弱点，并开展针对性培训，能保证在遵守GMP 的基础上提升药品生产企业的整体管理和生产水平。

3.5 厂房设施设备

厂房设施设备作为药品生产企业的硬件组成，是保证药品安全生产的前提条件。GMP 第三十八条、第四十一条和第七十一条中，分别对药品生产企业在厂房的选址、设计、布局、建造、改造、维护，以及设备的设计、选型、安装、改造、维护等方面必须满足药品生产的要求。设计合理、与生产品种相适应的厂房设施设备，能为药品生产、检验提供保障。厂房设施设备能否始终处于良好的运行状态，是考验药品生产企业日常维护管理水平的重要一环，也是GMP 能被有效遵守的关键。药品生产企业应当在日常生产前制订周密、合理的预防性维护计划、经验证的有效清洁方法及定期校准制度，以最大限度地减少生产过程中的污染及交叉污染，确保厂房设施设备始终处于受控范围内，满足产品工艺生产需要［19］。

4 对监管部门的新要求与新挑战

4.1 总体要求

自两法颁布实施以来，国家药品监督管理部门陆续发布了一系列配套的法规规章，在取消GMP 认证的同时，又强化了药品生产企业及MAH 须持续遵守GMP的要求（图1）。如何在不断完善药品安全监管法律制度和体制机制中，加强事中、事后检查，形成有效的动态闭环监督管理，是药品监督管理部门面临的重要新课题［20-21］。

图1 涉及《药品生产质量管理规范》的现行药品法规规章Fig.1 Current drug laws and regulations related to the GMP

4.2 监管体制构建

自2018 年以来，随着药品监督管理部门的重塑性改革，原有市级食品药品监督管理局被取消，形成了药品生产监管从国家局到省局的两级监管模式，原市级一线药品监管专业人员大量流失。江苏、山东、广东等多个省份先后积极探索成立药品检查分局、区域性药品检查机构或专职检查中心，以能多渠道充实药品监管力量［22］。全国共有20 多个省份设立了专门的药品检查机构，以满足日常检查需求［23］。

随着我国医药行业的不断发展，药品检查的专业性需求更加突显。2019 年，国务院办公厅印发《关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》［24］，要求构建一批政治过硬、素质优良、业务精湛、廉洁高效的职业化专业化药品检查员队伍，进一步加强疫苗等高风险药品检查工作，对药品监管专业人才队伍建设提出了新要求。构建良好的标准化检查员培训体系，建立以专业需要为导向的分级分类管理体系，是提升专业化药品检查员检查能力的重要保障基础［25-26］。同时，药品检查机构建立有效的质量管理体系，对于规范自身建设、提高工作质量、降低风险起到了积极的推动作用［27］。如何在现有监管体制架构内，扩充并培养量多质优的药品监管专业技术人员，仍是药品监管部门未来一段时间需要完成的紧迫任务。

4.3 监管模式创新

两法修订颁布前，由于主要关注GMP 认证检查及日常监督检查，且违反GMP 的法律成本较低等原因，造成药品生产企业形成了基于寻求拿到证书的迎检管理思维［28-29］。两法修订颁布后，药品生产许可证与GMP认证证书“合二为一”，虽减轻了企业负担，但使企业放松了对GMP 的学习管理［30］。如何让药品生产企业和MAH 持续遵守并满足GMP 的要求，对药品监管模式提出了新的要求。灵活运用事前不告知的飞行检查模式，探索建立基于风险的重点检查模式，利用“互联网+ ”推进药品智慧监管的日常检查模式，强化多元社会共治等，是近年来药品监管部门创新监管模式做出的积极探索［31-35］。此外，借鉴国外药品检查机构的经验，并与国际检查标准对接，探索构建GMP 合规检查信息数据库，能为监管部门提升检查质量，为药品生产企业提供风险提示发挥重要作用［36-38］。现有检查方式大多为技术审查制订检查方案后，再抽调专职或兼职检查员进行现场检查，易导致技术审查与现场检查匹配度不高、检查针对性不强，最终可能导致检查流于形式，难以发现药品生产企业存在的真实风险点。故积极探索技术审查与现场检查相结合的检查模式，突破现有检查方式的壁垒，推动审查、检查与稽查的有效衔接，并形成监管闭环尤为重要。

4.4 监管事项责任划分

随着两法的深入实施，各级药品监督管理部门陆续发布了与之配套的系列法规、规章，并逐步理清各部门职责，规范行政办事行为，提高办事效率。但现有监管方式中，从药品上市前的许可到注册审评再到上市后的监管，都由不同层级和不同部门的药品监管部门负责，各部门间交流不畅通、信息不畅享的问题仍存在，导致“重复检查、叠加检查”等问题。在现有检查机制中，执法检查与专门的检查机构存在经费保障不匹配、人员数量素质差异大等问题，难以满足药品检查专业性需求［39］。构建更加安全、有效的药品监管信息共享服务平台，建立从上到下、从前到后的多级共享联动机制，在划分职责的同时打破信息不对等障碍，构建统一的检查体系，才能更好地提升办事效率，提高现场检查质量，服务医药产业高质量发展［40］。