关育栋 杨小明 魏晓松 戴元衡 宋东奎

郑州大学第一附属医院泌尿外科 郑州 450052

腺性膀胱炎(cystitis glandularis,CG)是膀胱黏膜的增生及化生性病变,其病因与膀胱长期刺激及慢性炎症有关[1],近几年由于泌尿内镜技术的普及,CG已成为常见疾病。对于非手术治疗效果不佳或无效的患者,经尿道膀胱病损电切术(transurethral resection,TUR)及TUR联合膀胱热灌注化疗是主要治疗方式,但术后会出现复发,甚至多次复发[2]。为提高CG电切术后患者的生活质量,中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophile-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)等预测肿瘤复发的炎症指标已用于预测CG术后复发。全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index,SII)(血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数)作为基于外周血中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数的综合指标,更能全面反映机体内炎性因子与免疫的平衡状态。本研究将CG按膀胱镜下表现分为高危型CG及低危型CG[3],通过回顾性分析,探讨影响CG及高危型CG术后复发的独立危险因素。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2016-01—2021-10郑州大学第一附属医院收治的225例CG患者。所有患者均获得书面知情同意。纳入标准：(1)年龄18～70岁。(2)经膀胱镜病理检查确诊为CG。(3)临床资料完整。排除标准：(1)合并泌尿系恶性肿瘤。(2)患有严重心、肺、肾、肝功能障碍,以及合并泌尿系结核。(3)术后未定时复查或因各种原因失访。通过电子病历系统获得患者的基本信息：性别、年龄、BMI、临床分型、NLR、PLR、SII、主要症状及临床特征。

1.2治疗方法奥林巴斯离子电切镜,电切功率120 W,电凝功率100 W。全麻下行经尿道膀胱病损电切术,电切范围超过膀胱病损处5 mm,深度至浅肌层;合并膀胱颈抬高及尿道狭窄者等一并处理。术后平均留置尿管2 d。术后116例行抗感染治疗,109例行膀胱热灌注化疗(60例行铜绿假单胞菌20 mL灌注,49例行吉西他滨3 g灌注),入体温度设置为43℃～44℃,出体温度设置为41℃～42℃。以一定压力保持膀胱充盈,灌注时间90 min,1个月/次,共3次。术后3、6、12个月定期于手术室或门诊行膀胱镜检查。后续1 a/次,通过临床数据及电话随访了解患者复发情况。

1.3统计学分析用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。全身炎症指标按中位数进行分层,分为高危组和低危组,将年龄、BMI、吸烟史转换为二分类的计数资料,分类变量通过卡方检验进行检验。以无复发生存期 (relapse-free survival,RFS)为结局指标(即初诊为CG到行TUR术后首次复发的时间),GraphPad Prism 8.0绘制Kaplan-Meier生存曲线,评估CG 及高危型CG患者术后RFS的影响因素并进行Log-rank检验。将影响CG及高危型CG术后的危险因素纳入Cox比例风险回归模型,采用回归模型选择变量,筛选CG及高危型CG复发的独立危险因素并计算风险比(hazard ratio,HR)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床特征截至2022年10月,225例CG患者中复发41例(18.2%)。相关临床特征分析发现,性别、年龄、临床分型、膀胱热灌注、NLR、SII与CG患者RFS相关。见表1。

表1 纳入患者临床基本资料

2.2 RFS单因素分析单因素分析发现,性别、年龄、临床分型、热灌注、NLR、SII与患者术后RFS相关;而吸烟史、BMI、PLR与CG术后RFS无明显相关性。单因素生存分析提示,男性、<50岁、高危型、术后抗感染治疗、高NLR、高SII与CG术后较短的RFS相关。见图1。

注：CG患者独立预测因素性别(A)、年龄(B)、临床分型(C)、膀胱热灌注(D)、NLR(E)、SII(F)与RFS的生存曲线分析

2.3术后RFS的多因素分析将单因素分析与患者RFS相关性大的因素 (性别、年龄、临床分型、热灌注、NLR、SII)通过Cox比例风险模型计算,排除各影响因素间的相互影响,寻找独立的预后危险因素。结果显示：临床分型、膀胱热灌注、NLR与患者术后RFS明显相关,可作为CG患者预后独立预测因素。见表2。

表2 CG电切术后复发的危险因素

2.4高危型CG患者临床特征截至2022年10月,88例高危型CG患者中,复发患者30例(34.1%)。年龄、BMI、膀胱热灌注、NLR、SII与高危型CG患者RFS相关。见表3。

表3 高危型CG纳入患者临床特征

2.5高危型CG患者术后RFS的单因素分析单因素生存分析发现,术后热灌注、NLR、SII与高危型CG术后RFS相关;而年龄、性别、吸烟史、BMI、PLR与CG术后RFS无明显相关性。单因素生存分析提示,术后抗感染治疗、高NLR、高SII与高危型CG术后较短的RFS相关。见图2。

注：高危型CG患者独立预测因素膀胱热灌注(A)、NLR(B)、SII(C)与RFS的生存曲线分析

2.6高危型CG患者术后RFS的多因素分析将单因素分析与RFS相关性大的因素(膀胱热灌注、NLR、SII)通过Cox比例风险模型计算,排除各影响因素间的相互影响,寻找独立的预后危险因素,结果显示：膀胱热灌注、NLR与患者术后RFS明显相关,可作为高危型CG患者预后独立预测因素。见表4。

表4 高危型CG电切术后复发的危险因素

3 讨论

CG的主要表现为血尿、尿路刺激、排尿困难、耻骨上区及会阴区疼痛等[2],缺乏特异性,易反复发作,严重者可引起尿潴留,继而导致肾功能不全[4-5]。CG需经膀胱镜组织活检确诊,多数学者根据CG的病理类型分为典型CG和肠道型CG两种基本亚型[6]。但多数病理报告未能明确CG的病理分型,且标准不一,应用于临床具有局限性。按照膀胱镜下表现可分为高危型(乳头瘤样、肠腺瘤样及广泛滤泡样改变)及低危型(慢性炎症、黏膜白斑及单发或小范围滤泡改变)[3]。有研究表明,CG与膀胱腺癌的演变无明确关联[7-8],但对CG中肿瘤相关指标的改变发现,从基因水平看,高危型CG已出现了恶变倾向,如果刺激持续存在,极有可能进展为癌,可视为癌前病变[9]。对于非手术治疗无效的CG患者,手术和药物灌注已成为CG的主要治疗方式。作为一种新的治疗方式,膀胱热灌注的高温可破坏肿瘤细胞DNA修复机制,当温度升至43 ℃以上时,细胞生长可被极大限制;高温也能极大增强药物对肿瘤细胞的作用[10]。本研究发现,术后采用吉西他滨及应用铜绿假单胞菌热灌注无明显差别(CG：P=0.382,高危型CG：P=0.550)。术后膀胱热灌注可显著提升高危型CG患者电切术后的RFS时间,但对低危型CG患者的差异无统计学意义。因此,对非手术治疗无效的患者无差别盲目行膀胱热灌注,既加重了患者的经济及心理负担,也存在过度诊疗之嫌。故一旦发现癌变者,应按照膀胱肿瘤的原则进行处理[11]。

本研究发现,低龄患者(<50岁)术后复发风险更大,既往报告合并尿潴留及肾功能不全的CG患者也多发生于青壮年[12],而且男性CG患者初诊时症状重,易复发。故对低龄、男性CG患者的术后随访尤为重要。应采用敏感抗生素、中草药等个体化对症支持治疗和密切随访。

有研究结果显示NLR、PLR等免疫炎症指标在结直肠癌、卵巢癌、膀胱癌等恶性肿瘤中的预后价值[13-15],SII作为综合性指标,对胃癌、肺癌等肿瘤有独特预测价值[16-17]。本研究结果显示,NLR和SII是CG患者术后复发的危险因素,高NLR和高SII与患者术后较短的RFS有关,可能与中性粒细胞释放与转移相关的化学和细胞因子,如血管内皮生长因子(VEGF)、弹性蛋白酶等参与病灶的复发和转移有关[18]。淋巴细胞作为机体重要的免疫细胞,中性粒细胞升高可能会抑制T淋巴细胞的活化,淋巴细胞水平低,患者的免疫水平下降[19],进而导致SII升高。

综上所述,CG的临床分型对于诊疗有其合理性,可在临床工作中开展应用。NLR、膀胱热灌注,以及临床分型可作为CG电切术后复发的独立危险因素。不同临床分型的CG治疗应有所区别,对高危型CG行TUR联合膀胱热灌注治疗,低危型CG 如非手术治疗无效,建议行电切术,定期复查,如发现复发,行膀胱热灌注等进一步治疗。对于低龄(<50岁)、男性,以及高危型CG患者,应采取更加积极的治疗方案,术后定期行热灌注、中草药、抗生素等治疗方法,并定期随访复查。