何建昌,兰伟途,吴 琼

(沧州市人民医院神经外科,河北 沧州 061000)

脑胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤,临床表现为癫痫发作、颅内压增高,神经和认知功能障碍也是常见的临床表现[1]。目前,脑胶质瘤最有效的治疗方法为手术,其能直接切除病灶以降低颅内压力,明显改善症状,但肿瘤切除程度与术后复发密切相关,若不能完全切除病灶,术后容易复发,严重影响患者的生存时间[2-3]。因此,针对复发性脑胶质瘤的药物治疗进行相关研究,为指导临床用药及延长患者生存时间均具有积极意义[2]。替莫唑胺为咪唑四嗪类衍生物,是口服有效的抗肿瘤前药,其进入体内后水解成代谢物MTIC而发挥作用,并通过作用于肿瘤细胞的DNA而达到治疗目的[4]。但是,单独应用替莫唑胺治疗复发性脑胶质瘤的疗效还有待提高[5]。来那度胺为沙利度胺的4-氨基-戊二酰基衍生物,具有抗肿瘤和改善免疫功能的作用[6]。研究结果表明,替莫唑胺与沙利度胺联合应用可有效治疗高级别脑胶质瘤术后残余病灶,且不良反应少[7]。但替莫唑胺联合来那度胺在复发性脑胶质瘤中的效果尚不十分清楚。因此,本研究着重探讨替莫唑胺联合来那度胺对复发性脑胶质瘤的临床疗效,为临床治疗复发性脑胶质瘤提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年2月至2021年2月我院收治的复发性脑胶质瘤患者80例。纳入标准：符合《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(2015)》[8]中相关诊断标准;为高级别脑胶质瘤;病历资料完整;在患者知情同意下进行本研究。排除标准：预计生存期<3个月者;合并其他恶性肿瘤者;合并免疫系统疾病者;对替莫唑胺或来那度胺不耐受者;严重的心、肝、肾功能障碍者。其中,男性患者49例,女性患者31例;年龄为30～60岁,平均(45.11±12.60)岁;卡诺夫斯凯计分(KPS)为60～70分,平均(65.08±4.90)分;间变胶质瘤34例,胶质母细胞瘤46例。本研究经我院医学伦理委员会批准(伦理编号：CZRY2018072)。

将80例患者以随机数字表法分为对照组40例和治疗组40例。对照组患者中,男性26例,女性14例;年龄为30～60岁,平均(45.39±12.81)岁;KPS评分为60～70分,平均(64.99±4.83)分;间变胶质瘤18例,胶质母细胞瘤22例。治疗组患者中,男性23例,女性17例;年龄为30～60岁,平均(44.78±12.05)岁;KPS评分为60～70分,平均(65.12±4.72)分;间变胶质瘤16例,胶质母细胞瘤24例。两组患者上述资料相似,具有可比性。

1.2 方法

对照组患者给予替莫唑胺胶囊(规格：50 mg),空腹口服75 mg/m2,1日1次,连续服用42 d。治疗组患者在口服替莫唑胺胶囊基础上,空腹口服来那度胺胶囊(规格：25 mg)25 mg,1日1次,连续服用21 d,28 d为1个周期,连用2个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 免疫功能指标：于治疗前后收集患者静脉血5 mL,离心(3 500 r/min,离心半径3 cm)10 min后获得血清,分为2份。1份用于检测免疫功能指标,另1份用于检测血清学指标。采用流式细胞仪检测血清CD3+、CD4+和CD8+T 淋巴细胞水平。

1.3.2 血清学指标：采用酶联免疫吸附试验检测血清胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、玻连蛋白(VTN)及甲壳质酶蛋白40(YKL-40)水平,检测方法参照人GFAP试剂盒(购自上海联迈生物工程有限公司)、人VTN试剂盒(购自上海臻科生物科技有限公司)和人YKL-40试剂盒(购自江西江蓝纯生物试剂有限公司)说明书进行。

1.3.3 1年生存率：治疗后以电话或门诊复查的方式对患者进行随访,1个月1次,截止日期为2022年2月28日,记录患者1年生存、死亡情况。

1.3.4 不良反应：观察并统计治疗期间患者出现的不良事件,包括骨髓抑制、肝肾功能受损、消化道反应、脱发和贫血。

1.4 临床疗效评价标准

完全缓解(CR)：治疗后,病灶消失,并维持4周以上;部分缓解(PR)：治疗后,病灶最长径总和缩小≥30%,并维持4周以上;疾病稳定(SD)：治疗后,病灶最长径总和增加<20%或缩小<30%;疾病进展(PD)：治疗后,病灶最长径总和增加≥20%[9]。客观缓解率(ORR)=(CR病例数+PR病例数)/总病例数×100%;疾病控制率(DCR)=(CR病例数+PR病例数+SD病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组患者的ORR为62.50%,较对照组的35.00%明显升高,差异有统计学意义(χ2=6.054,P=0.014);治疗组患者的DCR为82.50%,较对照组的57.50%明显升高,差异有统计学意义(χ2=5.952,P=0.015),见表1。

表1 两组患者临床治疗效果比较Tab 1 Comparison of clinical treatment effect between two groups

2.2 两组患者免疫功能指标比较

治疗后,两组患者CD3+、CD4+水平明显低于治疗前,CD8+水平明显高于治疗前;且治疗组患者治疗后CD3+、CD4+水平明显低于对照组,CD8+水平明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后CD3+、CD4+及CD8+水平比较Tab 2 Comparison of CD3+,CD4+ and CD8+ between two groups before and after treatment

2.3 两组患者血清学相关指标比较

治疗后,两组患者的血清GFAP、VTN和YKL-40水平较治疗前明显降低,且治疗组患者较对照组更低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者治疗前后GFAP、VTN及YKL-40水平比较Tab 3 Comparison of GFAP,VTN and YKL-40 between two groups before and after treatment

2.4 两组患者1年生存率比较

Kaplan-Meier曲线显示,治疗组患者治疗后的1年生存率(72.50%,29/40)明显高于对照组(40.00%,16/40),差异有统计学意义(P<0.05),见图1。

图1 两组患者的1年生存曲线Fig 1 1-year survival curve of two groups

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

对照组、治疗组患者的不良反应发生率分别为35.00%(14/40)、27.50%(11/40),差异无统计学意义(χ2=0.524,P=0.469),见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较Tab 4 Comparison of incidences of adverse reactions between two groups

3 讨论

替莫唑胺口服后吸收快,且可穿透血脑屏障在中枢神经系统发挥作用,生物利用度高;其本身并无直接的抗肿瘤活性,可在弱碱性条件下经非酶途径转化为活性代谢物而在抗肿瘤治疗中发挥作用,可导致肿瘤细胞DNA双链断裂并干扰其合成,且与其他药物无叠加毒性,在脑胶质瘤治疗中可单独使用,也可与化疗药、靶向药物等其他抗肿瘤药合用[10-11]。来那度胺为免疫调节剂,口服可快速吸收,且在推荐剂量范围内连续多次服用不会造成药物在体内蓄积,其抗血管生成和免疫调节作用较沙利度胺更强[12]。Hanashima等[6]的研究结果证实,来那度胺有直接的抗肿瘤活性,其在恶性胶质瘤细胞中有抗肿瘤作用。Robison等[13]报道,替莫唑胺与来那度胺联合应用,对治疗复发性或难治性中枢神经系统肿瘤有一定效果。本研究采用替莫唑胺联合来那度胺治疗复发性脑胶质瘤,结果显示,联合用药患者的ORR、DCR均较单独使用替莫唑胺的患者高,提示在替莫唑胺基础上口服来那度胺,能有效提高复发性脑胶质瘤的临床治疗效果,具有一定的增效作用。

GFAP是分布于中枢神经系统,并能维持星形细胞形态和结构功能的星形胶质细胞,其异常表达与脑胶质瘤恶性程度有一定关联[14-15]。李密等[16]报道,脑胶质瘤患者血清GFAP水平较健康体检者高,其水平变化与肿瘤病理分级、疗效及患者近远期生存情况均明显相关[17]。VTN是广泛存在于细胞外基质和血清中的膜相关蛋白,具有促进肿瘤细胞生长和迁移的作用,相关研究结果显示血清VTN水平与脑胶质瘤直径、病理分级有关,且其水平升高可用于评估脑胶质瘤发生及预后[18]。YKL-40属于哺乳动物壳质酶家族,是由软骨细胞、中性粒细胞等多种细胞分泌的糖蛋白,其高表达与多种肿瘤发生、发展有关[19]。朱磊等[20]的Meta分析结果显示,YKL-40对诊断脑胶质瘤有一定价值,且其表达量与患者总生存期呈负相关。本研究结果显示,治疗后,两组患者血清GFAP、VTN和YKL-40水平均较治疗前低,且治疗组患者血清GFAP、VTN和YKL-40水平降低更明显,提示替莫唑胺和来那度胺联合应用对改善复发性脑胶质瘤患者的相关血清学指标更有利,从而可能对提高疗效及改善预后有一定作用。

本研究结果显示,治疗后,两组患者CD3+、CD4+水平较治疗前低,CD8+水平较治疗前高,且治疗组患者变化更明显,提示替莫唑胺联合来那度胺更能提高复发性脑胶质瘤患者的免疫功能,可能与来那度胺具有较强的免疫调节作用有关。Kaplan-Meier曲线显示,采用替莫唑胺联合来那度胺治疗的患者,其1年生存率高于单独使用替莫唑胺的患者,提示联合应用来那度胺能明显提高复发性脑胶质瘤患者的远期生存率。此外,本研究还发现,替莫唑胺与来那度胺联合应用并不会增加治疗期间患者的不良反应,提示联合用药相对安全。

综上所述,在替莫唑胺治疗的基础上联合应用来那度胺,可提高复发性脑胶质瘤患者的临床疗效、免疫功能和1年生存率,降低血清GFAP、VTN和YKL-40水平,且临床应用安全有效。