王永素，张林，苗瑞红，张红旗，牛卫理，叶鹏

鹤壁市传染病医院感染科，鹤壁 458000

高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）在全世界已得到广泛认可，其不仅能抑制人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）复制，重建艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）患者的免疫力，减少人类免疫缺陷病毒感染/艾滋病（human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome，HIV/AIDS）相关机会性感染的发生，还可以减少HIV 的传播。HAART 的有效性主要从病毒学、免疫学和临床症状三方面进行评估，其中，病毒学疗效为最重要的判定标准。目前对病毒学疗效的评估标准为治疗后的3～6 个月病毒载量应达到检测不到的水平［1］。评估时间较长，可能会造成部分患者的病情延误、对治疗丧失信心，影响抗病毒治疗的依从性，甚至可能会导致治疗失败及耐药的发生。HAART 前进行基线耐药检测，对预测疗效有较高的价值，但基层单位可及性低，且《中国艾滋病诊疗指南》（2021年版）［1］中也未强调基线耐药检测的重要性，使临床医师对基线耐药检测的认识不足。在HAART 早期通过其他检测指标预测出病毒学疗效，对HIV/AIDS 患者HAART 方案的制定及病情控制意义重大。但笔者目前尚未见有相关早期预测指标的研究报道。替诺福韦（tenofovir，TDF）+拉米夫定（lamivudine，3TC）+依非韦伦（efavirenz，EFV）方案作为我国HIV/AIDS患者首选推荐方案［1］，目前临床应用较多。本研究旨在探讨TDF+ 3TC+ EFV 方案对HIV/AIDS 患者病毒学疗效的早期（2 周）预测指标及预测价值，以期为临床合理应用HAART 提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年1月～2021年1月于某院采用TDF+3TC+EFV 方案进行HAART 的HIV/AIDS 患者121 例作为研究对象。其中，男性100 例（82.6%），女性21 例（17.4%）；平均年龄（44.0±15.4）岁。

纳入标准：①所有患者均按照《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》（第4 版）［2］规范进行治疗，治疗前进行患者依从性教育。②参照《艾滋病和艾滋病毒感染诊断》WS 293-2019［3］诊断标准诊断为HIV/AIDS 者。③年龄≥18 岁者。④HAART 前基线HIV RNA≥最低检测下限（60copies/ml）者。

排除标准：①合并严重的心肝肾等器官疾病者。②孕妇及年龄<18 岁者。③治疗依从性差者。④正在使用可能与HAART 药物存在相互作用的药物者。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法收集所有入选患者的一般人口学（性别、年龄等）、流行病学（传播途径等）、临床学（临床分期等）、免疫学［CD4+T 淋巴细胞（CD4 细胞）、CD8+T 淋巴细胞（CD8 细胞）等］、病毒学（治疗前基线、治疗2 周和6 个月的HIV RNA）等资料。其中临床分期参照《国家艾滋病免费抗病毒药物治疗手册》（第4 版）［2］；实时荧光定量PCR 技术检测HIV RNA，试剂盒由东北制药集团辽宁生物医药有限公司生产；流式细胞仪检测CD4 细胞及CD8 细胞，试剂盒由美国BD 生物科学公司生产。HAART 2 周HIV RNA 降低幅度（lg 值）=HAART 前HIV RNA 的lg 值-HAART 2 周HIV RNA 的lg 值。对于治疗6 个月后HIV RNA 未被抑制者进行HIV 耐药检查。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0 软件进行数据统计学分析。计量资料正态分布时以±s 表示，组间比较采用t检验；非正态分布时以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；影响因素相关分析采用Logistic 回归法。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；预测指标采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）进行分析。P<0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料比较

入组的121 例HIV/AIDS 患者中，同性性传播63 例（52.1%），异性性传播49 例（40.5%），传播途径不明9 例（7.4%）；世界卫生组织（World Health Organization，WHO）临床分期Ⅰ期45 例（37.2%），Ⅱ期22 例（18.2%），Ⅲ期11 例（9.1%），Ⅳ期43 例（35.5%）；平均CD4 细胞计数（304.0±200.6）/mm3，平均CD8 细胞计数（925.2±510.9）/mm3；确诊HIV/AIDS 与HAART 时间间隔0.7（0.5，1.5）个月；基线HIV RNA 36 900.0（13 294.9，98 502.7）copies/ml；HAART 开始至首次HIV RNA 检测时间为14.0（12.0，17.0）天。HAART 6 个月时HIV RNA 被抑制者116 例（95.9%），未被抑制者5 例（4.1%）。

2.2 病毒学疗效相关指标的单因素分析

对可能影响HAART 6 个月病毒学疗效相关的指标进行单因素分析，可见性别和HAART 2 周HIV RNA 降低幅度与病毒学疗效相关，具有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 HAART 6 个月病毒学疗效相关的指标单因素Logistic 回归结果 n（%）

2.3 病毒学疗效相关指标的多因素分析

进一步对存在相关的指标进行多因素分析，结果可见仅HAART 2 周HIV RNA 降低幅度与病毒学疗效相关，且呈正相关，具有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 病毒学疗效相关的指标多因素Logistic 回归结果

2.4 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度对病毒学疗效预测的ROC 曲线分析

HAART 2 周HIV RNA 降低幅度对病毒学疗效的预测价值进行ROC 曲线分析（图1和表3）。利用HAART 2 周HIV RNA 降低幅度预测病毒学疗效的ROC 曲线下面积为0.910，与0.5 相比具有统计学差异（P<0.05），提示HAART 2 周HIV RNA 降低幅度对病毒学疗效具有预测价值，且预测价值较高。分界点1.8016 对应的正确诊断指数（0.871）最大，因此，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度1.8016 可以作为最佳预测分界点。

图1 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度预测病毒学疗效的ROC 曲线

表3 HAART 2 周HIV RNA lg 值预测病毒学疗效的ROC 曲线下面积

2.5 HAART 2 周HIV RNA 降低幅度为1.8016 时的临床预测价值

进一步对HAART2 周HIV RNA 降低幅度预测分界点为1.8016 时对病毒学疗效的临床预测价值进行评估，结果显示诊断正确率达87.6%，敏感性87.9%，特异性80.0%，阳性预计值99.0%（表4）。

表4 预测分界点为1.8016 时对病毒学疗效的临床预测价值评估 %

3 讨论

目前，HAART 的疗效已经得到临床广泛认可。Ma 等［4］通过检测HIV RNA 的抑制情况对比临床表现及免疫学指标更能准确评价抗病毒治疗的效果。HIV RNA 能否被抑制，直接关系到患者的免疫学及临床疗效。因此，越早明确患者的病毒学疗效，对评估抗病毒治疗的整体疗效意义越大。对早期预测指标预测病毒学疗效差者，可及时到具备耐药检测能力的医疗机构进行耐药检测和用药指导，以便及时调整HAART 方案，避免无效方案的长期使用。

本研究中，HAART 6 个月HIV RNA 抑制率达95.9%。李良龙［5］发现该方案治疗3 个月HIV RNA 抑制率达92.11%；石协桐等［6］发现该方案治疗1年HIV RNA 抑制率达96%，均说明TDF+3TC+EFV 方案对HIV 具有较好的抑制效果。我国《艾滋病诊疗指南》（2021年版）［1］中也将该方案作为首选方案之一。经耐药检测发现，HIV RNA 未被抑制的5 例患者中，4 例存在核苷类和（或）非核苷类部分药物耐药，经更换HAART 方案后HIV RNA 被抑制。1 例患者继续治疗1年时检测HIV RNA 低于检测下限。

张林等［7］的研究发现基线HIV RNA 负荷是2 周时病毒学疗效影响因素，但本研究发现该指标并非6 个月时疗效的影响因素。说明无论基线HIV RNA 高低，随着有效HAART 时间的延长，即可取得较好的病毒学效果。研究发现［8］，基线CD4细胞计数<200/mm3、感染途径、WHO 临床分期［9］、年龄≥50 岁、病程>8年、合并感染［10］是HAART 效果的影响因素，与本研究结果不同，考虑可能与本研究中的疗效判定仅局限于病毒学疗效和HAART 方案不同等有关。本研究中发现不同性别间疗效存在差异，男性HIV RNA 未被抑制率高于女性，可能与男性患者多，通过性途径导致的传播性耐药的风险高有关。经多因素Logistic 回归分析发现仅HAART 2 周HIV RNA 降低幅度与病毒学疗效相关，ROC 曲线分析提示HAART 2周HIV RNA 降低幅度对病毒学疗效具有较高的预测价值，可以作为HIV/AIDS 患者病毒学疗效的早期预测指标。该指标最佳预测分界点为1.8016，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度高于1.8016 的患者可能会达到病毒学抑制，而低于该值的患者可能不会获得病毒学抑制。对该结论进行评估发现，预测分界点为1.8016 时对病毒学疗效的预测正确率达87.6%，敏感性、特异性和阳性预计值均较高，提示该分界点可以作为HAART 早期预测病毒学疗效的分界点。

本研究存在一定的局限性，主要研究的是TDF+3TC+EFV 方案对HIV/AIDS 患者病毒学疗效的早期预测指标及预测价值，未来还将进一步开展其他方案研究。

综上所述，HAART 2 周HIV RNA 降低幅度是HIV/AIDS 患者病毒学疗效的早期预测指标，预测分界点为1.8016，预测价值高，值得临床推广应用。虽然HIV RNA 检测费用较高，但部分基层单位可及，患者接受度较高。