李新军 曹玲莉 黄凤姨 邱琦 邓科兰 吴展陵

2020年WHO报道的750万新发结核病病例中,16%为肺外结核,其中结核性胸膜炎发病率仅次于淋巴结核[1]。在我国,结核性胸膜炎是胸腔积液的主要原因[2],其易形成纤维蛋白层,进而导致胸膜增厚、粘连,如果经久不愈,严重者可出现胸廓塌陷、胸廓畸形等并发症,使这类患者生活质量降低[3]。胸部CT可发现胸膜粘连,但其识别纤维分隔的敏感性及特异性较低。胸腔镜不仅可治疗包裹性胸腔积液、脓胸等病变,且可准确、直观的识别胸膜粘连严重程度[4],但其为有创操作,不适合在临床上大范围开展。需寻找一种廉价、易于操作且无创的指标来早期识别结核性胸膜炎患者的胸膜粘连及其粘连程度。

纤维蛋白原/白蛋白比值(fibrinogen to albumin ratio, FAR)是基于纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)和白蛋白(albumin,Alb)被提出的新型标记物,已被证实与多种恶性肿瘤[5-7]、急性冠脉综合征[8]及新冠病毒肺炎[9]等疾病的预后相关。由于FAR计算中使用的变量(Fib、Alb)均参与结核性胸膜炎患者胸膜粘连的形成[10,11],因此认为FAR与胸膜粘连有相关性。本研究旨在探讨FAR对结核性胸膜炎患者胸膜粘连的预测价值及其与胸膜粘连严重程度的相关性。

资料与方法

一、研究设计及研究人群

选取自2019年9月至2021年12月在孝感市中心医院因“胸腔积液”行胸腔镜检查,术后病理学诊断为结核性胸膜炎的111名住院患者进行研究。纳入标准:(1)内科胸腔镜下取胸膜活组织标本病理有典型的结核性肉芽肿改变;(2)一般资料及相关实验室检查完整。排除标准:(1)其他原因所致胸腔积液;(2)各种原因无法行胸腔镜检查者。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则,并获得孝感市中心医院伦理委员会的批准(XGLY2022-07-01)。

按照内科胸腔镜下的胸膜粘连程度结合刘凌等人[12]文献中的分级方法进行胸膜粘连严重程度分级:0级,胸膜可见充血肿胀、散在结节,但胸膜腔内无胸膜粘连;1级,胸膜腔内可见1～3条可钝性分离的疏松薄膜粘连带;2级,胸膜腔的任意一个区域有3条及以上,钝性即可分离的胸膜粘连带,整个胸膜腔尚可显露;3级,镜下的每个胸腔内区域均有散在的粘连带,部分胸腔因胸膜腔粘连而不能显露,分离胸膜粘连时可出现胸膜损伤或出血;4 级,大部分胸膜腔由于粘连而不能显露,分离胸膜粘连时可出现胸膜出血或损伤。胸膜粘连严重程度分度:0 级为无胸膜粘连,1～2 级为轻度胸膜粘连,3～4级为重度胸膜粘连。

二、统计学处理

采用SPSS 20.0软件建立数据库进行统计学分析。非正态分布定量资料采用非参数检验,用M(P25,P75)表示;定性资料采用卡方检验,用n(%)表示;使用Spearman秩相关系数计算各指标与胸膜粘连程度的相关性;制受试者工作曲线计算cut-off值、敏感度、特异度及曲线下面积(Area under curve,AUC);以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料和实验室结果

胸膜粘连组和无胸膜粘连组患者的一般资料和实验室特征(表1)所示。共纳入111位结核性胸膜炎患者,中位年龄54(41～67)岁,男性占比67.6%,有70.27%患者合并胸膜粘连;两组间患者性别、年龄及血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)均无统计学差异(P>0.05)。与无胸膜粘连患者相比,有粘连的患者病程更长,血清腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)含量、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、Fib、FAR均更高,而Alb水平降低,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 粘连组和无粘连组的一般资料和实验室特征比较[n(%)/M(P25,P75)]

二、胸腔镜下患者胸膜粘连程度的判定

根据上述胸膜粘连的判定标准,无胸膜粘连33例;轻度胸膜粘连29例,其中判定为 1级的13例,2级的16例;重度胸膜粘连49例,判定为3级的25例,4级的24例。

三、各指标与胸膜粘连程度的相关性

病程、血清ADA、Fib、CRP、FAR与胸膜粘连程度呈正相关,而Alb与胸膜粘连程度呈负相关,差异均有统计学意义(P<0.05),其中FAR与胸膜粘连程度的相关性最强(Rho=0.349,P<0.001),结果(见表2)。

表2 不同指标与胸膜粘连程度的相关性

四、各指标对胸膜粘连的预测价值

在预测结核性胸膜炎患者发生胸膜粘连方面,FAR的预测价值最高(AUC=0.754,95%CI0.661～0.848,P<0.001),当其最佳临界值为14.55时,预测胸膜粘连的敏感度为70.5%,特异度为87.9%(见图1、2、表3)。

图1 ADA、FAR、Fib、CRP、病程的ROC曲线对胸膜粘连的预测价值

图2 Alb的ROC曲线对胸膜粘连的预测价值

表3 各指标预测胸膜粘连的最佳临界值及受试者工作特征曲线

五、不同FAR水平胸膜粘连发生情况

纳入111例结核性胸膜炎患者中,无胸膜粘连患者33人,其中87.9%(29/33)患者FAR≤14.55; FAR>14.55的患者共59人,其中发生重度粘连的人数最多(37/59,62.7%),结果(见表4)。

表4 不同FAR水平胸膜粘连发生情况[n(%)]

讨 论

结核性胸膜炎患者的胸腔积液中含大量纤维蛋白,易形成纤维蛋白网结构,如患者就诊延迟、抽液不及时或治疗不彻底,可出现包裹性胸腔积液、脓胸、胸廓畸形等情况,影响患者生活质量[13]。因而识别胸膜粘连严重程度并进行早期干预,减少包裹性胸腔积液及严重并发症的发生,对结核性胸膜炎患者的预后管理十分重要。

胸膜粘连的判断早期通过胸部影像学来识别,但其敏感性较低,且不直接,易受仪器和人为主观判断干扰[14]。胸腔镜可直观的判断胸膜粘连程度,结果较胸部CT可靠,但因其操作技术要求及设备限制,无法作为常规筛查手段在临床开展。本研究发现在确诊结核性胸膜炎前,即有半数以上患者存在不同程度胸膜粘连,内科胸腔镜下发现有70.3%的患者有胸膜粘连,其中重度粘连占44.1%(49/111)。既往对结核性胸膜炎患者胸膜粘连的相关因素研究颇多,但结论不尽相同。在本研究中,胸膜粘连组患者CRP水平明显高于无胸膜粘连组,提示胸膜粘连与结核性胸膜炎局部严重炎症反应有关,以往文献[15]也证实了这一点。纤维蛋白是形成胸膜粘连的重要物质之一,因而作为其前身的纤维蛋白原与胸膜粘连程度的相关性毋庸置疑,这在文献中已报道[11]。本研究结果显示,在未经抗结核及反复抽液治疗患者中,随病程延长胸膜粘连程度加重,这与Yu等人[16]的观点一致,但此类相关研究较少,机制目前尚不清楚。除此之外,本研究还发现血清ADA及Alb与胸膜粘连严重程度也有相关性,虽然相关性不强,但差异有统计学意义。FAR是通过血清Fib和Alb计算而来,如前所述,其被认为是一种全身炎症标记物,可预测多种恶性肿瘤及心血管疾病的预后,在本研究中,FAR与结核性胸膜炎患者的胸膜粘连严重程度相关,且相关性强于以往已被证实与胸膜粘连严重程度相关的因素,如患病病程及CRP(Rho 0.349vs0.301vs0.278,P<0.05);且FAR对胸膜粘连的预测价值也高于研究中纳入的任一指标(AUC=0.754,P<0.001),当cut-off值为14.55时,其拥有区别结核性胸膜炎粘连与无粘连最佳的敏感度和特异度。因而笔者认为使用FAR来预测胸膜粘连似乎比传统指标更有价值。在FAR>14.55的59名患者中,有55人存在胸膜粘连,且大部分(37/59,62.7%)已为重度粘连,说明对于FAR高于最佳临界值的结核性胸膜炎患者,需高度警惕重度胸膜粘连的可能性,在无法行胸部CT或胸腔镜了解胸膜粘连的情况下,应尽早抽吸胸腔积液、规律抗结核药物治疗或必要时胸腔内注射尿激酶达到溶解和裂解纤维蛋白及纤维分隔,清除胸膜粘连、降低胸腔积液的黏稠度[17],改善患者预后。

综上所述,FAR作为一种简单而廉价的可预测胸膜粘连严重程度的新型生物标记物,在结核性胸膜炎中具有很强的应用可能性,但我们的研究未设置对照组,且研究样本量过少,限制了结果的通用性,比如对于重度营养不良及本身有凝血功能障碍的患者,FAR是否还具有同样的预测价值,这都需要未来进行大量的大样本对照研究,以明确FAR在预测结核性胸膜炎患者胸膜粘连程度的应用价值。