许琳慧，王万虹，张 义，史 波

（1.南京鼓楼医院集团宿迁医院心内科，江苏 宿迁223800；2.徐州医科大学附属宿迁医院心内科，江苏 宿迁223800；3.宿迁市中医院心内科，江苏 宿迁 223800）

据统计，目前全球约有心衰患者6 400 余万人［1］，而我国约有890 万人［2］。2016 年欧洲心脏病学会（ESC）首次将射血分数中间值心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）定义为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）在40%～49%的心力衰竭，我国2018年心力衰竭指南［3］也采纳了HFmrEF 的分类方法。2021 年ESC 颁布了《2021ESC 急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》，将HFmrEF 重新定义为“heart failure with mildly reduced ejection fraction”即射血分数轻度降低的心衰。据统计［4］，近4 年来我国HFmrEF 占心力衰竭的22.43%～24.83%。

糖尿病患者心衰患病率高达22%，且发病率不断上升［5］。近年来发现新型降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor，SGLT2i），不仅具有降血糖作用，还能够有效的保护心血管。DAPA-HF［6］研究表明，在治疗心衰基础药物上加用SGLT2i 达格列净，可减少射血分数降低的心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者心血管死亡或心衰住院风险26%。而对于HFmrEF，目前国内外对其认识不够深入，其发病机制、治疗方案及预后尚不明确。本研究旨在评价达格列净治疗2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并HFmrEF患者的临床疗效，为临床上此类患者的治疗提供更好的方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019 年10 月～2021 年10 月入住南京鼓楼医院集团宿迁医院的T2DM 合并HFmrEF 患者84例。纳入标准：（1）符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》［7］T2DM 诊断标准；（2）符合《2018 中国心力衰竭诊断和治疗指南》［3］HFmrEF 诊断标准。排除标准：（1）1 型糖尿病；（2）T2DM 6 个月内，合并乳酸酸中毒及酮症酸中毒者；（3）严重肝肾功能不全；（4）先天性心脏病、心脏瓣膜病所致心衰；（5）反复严重低血糖者；（6）慢性肺疾病及脑卒中患者；（7）无法配合者。所有入组患者均自愿签署知情同意书。采用随机数字表法，将入组者分成对照组和研究组各42 例。本研究已获得南京鼓楼医院集团宿迁医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

两组均给予生活方式干预及标准治疗，（1）T2DM 治疗：格列美脲、阿卡波糖、瑞格列奈、胰岛素等；（2）心衰治疗：采用ARB/ACEI/ARNI、β 受体阻滞剂、螺内酯，必要时加用利尿剂、硝酸酯类、洋地黄类等药物改善症状。而研究组在标准治疗的基础上加用达格列净（阿斯利康制药公司，国家药品批准文号：J20170040，规格10 mg），10 mg/次，1次/d，晨服。

1.3 观察指标

分别于治疗前及治疗9 个月后记录如下指标：（1）心功能指标：抽取空腹静脉血2 mL，离心（3 000 r/min，6 min），然后取上层血清应用免疫电化学发光法检测血清N 末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。使用飞利浦iu22 彩色多普勒超声诊断仪检查LVEF。（2）血糖指标：抽取2 mL 患者静脉血，应用全自动生化分析仪检测糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPBG）以及空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）水平。（3）参照NYHA 心功能分级标准，记录心功能分级。（4）运动耐力及生活质量：6 min 步行距离（6 min walking distance，6MWD），距离越长，提示运动耐力越好；明尼苏达心衰生活质量问卷表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）评分，分数越低生活质量越好。（5）主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）：恶性心律失常、心力衰竭再入院以及心源性猝死。（6）药物不良反应：用药期间定期监测血糖、尿常规、肾功能等指标。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组之间的一般资料比较

入组治疗前，两组在性别、年龄、血压、病因、用药、血糖指标、心功能指标、6MWD 及MLHFQ 评分等方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线资料比较（n=42，±s）Tab 1 Comparison of general data between two groups（n=42，±s）

表1 两组基线资料比较（n=42，±s）Tab 1 Comparison of general data between two groups（n=42，±s）

注：BMI: 体重质量指数, 1 mmHg=0.133 kPa, DCM: 扩张型心肌病, ICM: 缺血性心肌病, HbA1c: 糖化血红蛋白, FPG: 空腹血糖,2hPG: 餐后2 小时血糖, ACEI: 血管紧张素转化酶抑制剂, ARB: 血管紧张素II 受体拮抗剂, ARNI: 沙库巴曲缬沙坦, NT-proBNP: N 末端脑钠肽前体, LVEF: 左心室射血分数, 6MWD: 6 分钟步行距离, MLHFQ: 明尼苏达心衰生活质量问卷表。

指标研究组对照组t/χ2 P性别(男/女) [n(%)]年龄(岁)BMI(kg/m2)心率(次/min)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)28/14 63.48±9.35 22.43±4.23 66.37±7.24 123.56±10.89 63.58±10.98 26/16 62.56±10.12 22.39±3.65 65.46±8.33 125.61±12.76 64.44±11.12 0.207 0.480 0.090-0.721-0.476 0.650 0.649 0.632 0.928 0.473 0.635 0.518病因DCM[n(%)]ICM[n(%)]心衰病程(年)糖尿病病程(年)8(19.05)34(80.95)2.76±0.42 9.98±6.30 7(16.67)35(83.33)2.89±0.33 10.13±6.47 0.081-1.871 0.292 0.776 0.065 0.771药物使用情况[n(%)]利尿剂ACEI/ARB/ARNI β 受体阻滞剂螺内酯洋地黄瑞格列奈阿卡波糖胰岛素格列美脲18(42.86)32(76.19)30(71.43)35(83.33)8(19.05)10(23.81)10(23.81)15(35.71)12(28.57)20(47.62)35(83.33)28(66.67)37(88.1)7(16.67)8(19.05)12(28.57)16(38.10)10(23.81)1.213 0.664 0.223 0.389 0.081 0.283 0.246 0.051 0.246 0.271 0.415 0.637 0.533 0.776 0.595 0.620 0.821 0.620血糖指标FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)HbA1c(%)8.63±2.25 14.27±1.51 8.11±1.42 8.75±1.96 14.36±1.42 8.28±1.66-0.019 0.253-0.801 0.985 0.801 0.426心功能指标NT-proBNP(pg/mL)LVEF(%)6MWD(m)1 528.25±416.78 45.05±2.92 314.62±58.33 1 488.51±364.78 45.01±2.83 308.34±60.41-0.022 0.075 1.572 0.982 0.941 0.120 MLHFQ 评分0.161 0.637 0.369身体领域情绪领域其他领域22.25±2.23 11.26±1.75 20.86±2.27 22.76±2.25 11.58±1.64 21.05±2.35-1.414-0.474-0.904

2.2 两组血糖指标变化情况的比较

治疗后，两组患者HbA1c、2 hPG 及FPG 水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后两组HbA1c、2 hPG及FPG 的下降水平比较，研究组大于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗后血糖指标水平变化的比较（n=42，±s）Tab 2 Contrast of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

表2 两组治疗后血糖指标水平变化的比较（n=42，±s）Tab 2 Contrast of blood glucose indexes before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

组别研究组对照组FPG(mmol/L)治疗后4.98±0.65*6.26±0.68*-8.801 0.000前后差值1.55±1.25 0.65±1.81 2.632 0.010前后差值3.39±2.06 2.12±2.33 2.651 0.010 2 hPG(mmol/L)治疗后6.70±0.98*8.00±1.68*-4.359 0.000 tP前后差值7.31±1.78 5.92±2.34 3.054 0.003 HbA1c(%)治疗后6.33±0.66*7.50±0.51*-9.127 0.000

2.3 两组心功能指标及6MWD 变化情况的比较

治疗后，两组NT-proBNP 水平均较前降低，LVEF 及 6MWD 水平均提高，且研究组NT-proBNP 水平低于对照组，LVEF 及6MWD 高于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后两组NT-proBNP 的下降水平比较，LVEF 及6MWD 的提高水平比较，研究组均大于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后心功能指标及6MWD 变化的比较（n=42，±s）Tab 3 Contrast of cardiac function and 6MWD before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

表3 两组治疗前后心功能指标及6MWD 变化的比较（n=42，±s）Tab 3 Contrast of cardiac function and 6MWD before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

组别NT-proBNP(pg/mL)治疗后916.68±328.62*前后差值前后差值前后差值研究组641.89±455.89 LVEF(%)治疗后51.44±3.77*6.29±4.64 6MWD(m)治疗后442.62±66.54*122.95±84.72 1 028.45±412.58*47.88±4.85*356.36±52.63*47.19±91.32 3.941 0.000对照组tP-3.266 0.002 367.57±579.91 2.410 0.018 3.753 0.000 2.63±5.59 3.263 0.002 6.939 0.000

2.4 两组NYHA 心功能分级比较

治疗前，两组NYHA 心功能分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者NYHA心功能分级均优于本组治疗前，且研究组NYHA 心功能分级优于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后心功能分级对比（n=42）Tab 4 Contrast of cardiac function grades before and after treatment between the two groups （n=42）

2.5 两组生存质量比较

治疗后，两组MLHFQ 评分均优于治疗前，且研究组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后两组患者MLHFQ 中身体领域、情绪领域及其他领域的评分的下降水平比较，研究组均大于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后MLHFQ 评分变化的比较（n=42，±s）Tab 5 Contrast of MLHFQ scores before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

表5 两组治疗前后MLHFQ 评分变化的比较（n=42，±s）Tab 5 Contrast of MLHFQ scores before and after treatment between the two groups（n=42，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

组别身体领域治疗后15.50±2.12*18.82±2.09*-7.118 0.000前后差值5.33±4.40 3.17±3.30 2.535 0.013前后差值6.71±2.84 4.17±3.46 3.680 0.000情绪领域治疗后5.92±1.82*8.37±1.79*-8.418 0.000研究组对照组tP前后差值5.61±2.53 3.03±1.92 5.255 0.000其他领域治疗后15.62±3.02*18.23±2.78*-3.988 0.000

2.6 两组MACE 事件及药物不良反应的发生情况

治疗后，MACE 事件在研究组中，发生恶性心律失常及心衰再住院共3 例，对照组为11 例，均经治疗后好转，两组均未发生心源性猝死。药物不良反应在研究组中，发生低血糖1 例，对照组发生低血糖及尿路感染共3 例，均经治疗后好转，两组均未发生肾功能不全。

3 讨论

心衰患者左室射血分数并不是一成不变的，研究表明［8，9］，射血分数保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）中的73%可恶化、HFrEF 中的17%可好转为HFmrEF，10%为恒定型HFmrEF。HFmrEF 的发生可能与机体炎症增加、代谢紊乱、神经内分泌激活等机制相关，是介于HFpEF 与HFrEF 之间的一种过渡状态，而非独立存在，如果在疾病早期阶段，未采取有效干预措施，HFmrEF 极有可能进展恶化成HFrEF。因此对HFmrEF 患者采取行之有效的治疗至关重要，但目前对于HFmrEF 的治疗无明确一致的最佳方案［10，11］。

糖尿病与心衰的发生、发展及死亡风险密切相关，主要通过高血糖、胰岛素抵抗等引发一系列病理生理改变，使心脏发生收缩以及舒张功能障碍，从而引起心力衰竭。主要表现在：（1）心肌能量代谢障碍：高血糖引起表观遗传变化，线粒体损伤；胰岛素抵抗导致葡萄糖氧化减少，心肌需氧量增加、游离氧自由基引起脂毒性和肌浆网钙摄取障碍，脂肪酸代谢效率低，心肌细胞燃料耗竭，心肌能量底物利用改变，从而引起舒张功能障碍［12］。（2）Na+/Ca2+失衡：糖尿病心肌细胞内钠水平增加，Na+/Ca2+交换器线粒体激活导致线粒体钙水平降低，这一机制也会增加心律失常和氧化应激的风险［13］。（3）自主神经病变：T2DM 患者中25%～75%合并糖尿病性心血管自主神经病变，血糖的升高引起线粒体内活性氧增多，而发生氧化应激以及糖基化物质生成，最终使神经元出现功能障碍而发生死亡，引起静息状态下的心动过速，体位性低血压，QT 间期延长，心率变异性下降等［14，15］。（4）心肌细胞凋亡、自噬：活性氧的产生、炎症细胞因子和趋化因子增加，内质网应激，转化生长因子信号通路活性增强等，引起心肌细胞死亡、凋亡；磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 信号传导减少导致心肌发生自噬［16］。（5）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）：RAAS 系统可因机体胰岛素发生抵抗而激活，可诱发心脏肥厚、纤维化和加剧舒张功能障碍等［13］。但单纯强化控制血糖水平并不能降低心衰的患病率，亦不能使心衰患者获益，有时甚至增加了患者的心血管事件及死亡率。而SGLT2i 除了能够有效降低血糖外，还能降低T2DM 患者的心血管死亡率和心衰住院率［17］。DAPA-HF 研究显示，SGLT2i 达格列净不仅可以有效地降低血糖，并且可使HFrEF 患者的心衰恶化以及心血管事件的死亡风险降低，且与是否患有糖尿病无关，提示达格列净可能还具有独立的改善心功能的作用，且未增加不良反应，长期服用安全性好［6］。对HFpEF 的治疗，达格列净治疗12 周即能改善患者的症状及活动受限程度，增强患者运动功能［18］。

达格列净对心脏保护机制是多方面的，除直接降低血糖水平、减少高血糖对心肌及心血管的毒性损害外，还表现在：（1）降低心脏前后负荷：达格列净作用于近曲小管，抑制钠和葡萄糖共转运，排钠和排糖引起血浆渗透压变化，通过Frank-Starling 机制发挥渗透性利尿。SGLT2i 的利尿作用是在不激活交感神经系统或RAAS 轴的情况下减少组织间液体，对血管内容量影响小［19］。达格列净通过蛋白激酶G 和电压门控钾通道发挥血管舒张作用［20］。（2）改善心肌能量代谢：在心衰和高血糖应激状态下，心肌能量代谢底物代谢障碍，燃料耗竭。此时，酮体是一种很好的替代底物，能够提高心脏代谢效率。SGLT2i 通过降低血糖水平，刺激脂肪分解，从而增加游离脂肪酸，触发循环酮体的增加。同时减少酮体经肾脏排泄，维持高酮体状态，促进酮体β-羟基丁酸的利用，在线粒体水平改善心肌供能，增加心肌的能量水平［12，21］。（3）改善心肌重构：抑制炎症因子，缓解血管氧化应激，延缓心肌发生纤维化、使舒张末期的室壁厚度下降并促使射血分数恢复正常，从而对心脏产生保护作用［21］。（4）抑制心肌钠/氢交换（Na+/H+exchanger，NHE）：糖尿病与心衰并存时，心肌细胞内的NHE 发生增加，Na+、Ca2+在细胞质内的浓度升高，而Ca2+在线粒体内的浓度下降，心肌兴奋-收缩耦合下降，引起心肌功能障碍，加速心衰进展、增加恶性心律失常风险。SGLT2i 可使NHE 发生抑制，增加线粒体内Ca2+浓度，促进ATP 生成，改善线粒体和心肌功能［22］。戴日新等［23］对T2DM 合并HFmrEF 患者治疗6 个月后发现，达格列净能够有效降低血糖、心衰及炎症标志物水平，改善患者的心功能分级，可能与达格列净抗炎、保护心肌等机制有关，但治疗前后LVEF 无显著差异。

本研究发现，达格列净治疗T2DM 合并HFmrEF 患者，与对照组相比，可有效地降低患者血糖及NT-proBNP 水平，延长6MWT，改善NYHA 心功能分级，提高患者的运动耐力，这与戴日新等研究一致［23］。但与其不同的是，本研究LVEF 治疗后均好于治疗前，且达格列净组改善程度更明显。可能原因为戴日新等研究样本量偏少，且随访时间较短为6 个月，而本研究样本量较其更多，观察时间也更长为9 个月，偏倚相对较小。另外，其研究达格列净口服剂量为5 mg/d，而本研究为10 mg/d，达格列净不同治疗剂量对心功能的改善情况值得进一步研究。同时本研究也发现，治疗后达格列净组MLHFQ 评分中身体领域、情绪领域及其他领域评分全面降低，患者表现出更好的生存质量。且研究组发生MACE 事件更少，提示达格列净有可能改善T2DM 合并HFmrEF 患者的预后。在安全性方面，长期口服达格列净药物不良反应未见明显增加。因两组中MACE 事件及药物不良反应发生的例数过少，故本研究未进行统计学比较。总之，达格列净治疗T2DM 合并HFmrEF 患者具有良好的临床疗效，患者耐受性好，安全性高。

本研究具有一定的局限性：样本的数量较少，对于是否能减少病死率、MACE 以及对患者的预后，仍需进一步大样本及更长时间随访的大规模研究证实。达格列净改善HFmrEF 患者心功能的作用机制仍需分子生物学研究进一步明确。达格列净不同治疗剂量对实验结果的影响值得进一步研究。

综上所述，达格列净是治疗T2DM 合并HFmrEF 安全有效的药物，能有效的降低血糖，提升患者的活动能力，优化患者的生活质量，减少心脏的不良事件。对于心力衰竭的患者，在规范抗心衰治疗的基础上加用达格列净，可能会产生更好的疗效，但仍需大规模人群研究进一步证实。

作者贡献度说明：

王万虹：负责学术方向及学术观点的指导，试验的具体设计；许琳慧：参与病例的收集及随访等具体过程的实施，撰写并修订论文；张义、史波：参与数据的收集与分析，结果的解释。

所有作者声明不存在利益冲突关系。