牛翠， 谢雪琼， 张玉洁， 张萍

（1.北京市顺义区医院，北京 101300；2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

高血压是一种临床常见的血管综合征，多发生于老年人群，以持续动脉血压升高为特征，同时伴有肾、脑、心等靶器官损害[1]。认知功能障碍（cognitive dysfunction，CD）是高血压患者较为常见的一种并发症，流行病学调查显示：目前，我国高血压患者发生CD 的风险高达25%以上[2]。高血压患者长期处于高压状态下，血管内皮功能受到不同程度损害，打破了机体抗氧化与氧化之间的平衡，从而加重了血管内皮氧化进程[3]。因此，在老年高血压合并CD 的治疗中，及时纠正抗氧化与氧化平衡，改善血管内皮功能极为重要。CD 属于中医领域“健忘”等范畴，病变部位主要在脑，中医治疗该病遵循整体调节、多靶点治疗的特点，多以活血通经络、补气温脾肾为治则[4]。既往研究[5]表明，益智清心方在治疗由于脏腑虚衰而引发的肾精不足、认知功能障碍方面效果显著。基于此，为探究益智清心方治疗老年高血压合并CD肾虚痰瘀证患者的疗效及其对氧化应激水平、血管内皮功能的改善作用，本研究观察了在常规西药治疗基础上联合益智清心方治疗的疗效，并与单纯常规西药治疗作比较，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组通过便利抽样法，选取2020年1月至2022年1月北京市顺义区医院接诊的72 例老年高血压合并CD 肾虚痰瘀证患者为研究对象。采用随机数字表法，按1∶1比例，将患者随机分为研究组和对照组，每组各36 例。本研究已获得北京市顺义区医院医学伦理委员会的审核批准，并且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 满足《老年高血压合并认知障碍诊疗中国专家共识（2021 版）》[6]中对高血压合并CD的诊断标准：①简易精神状态量表（MMSE）评分＜27 分，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分＜26 分；②收缩压（SBP）/舒张压（DBP）≥180/110 mmHg。

1.2.2 中医诊断标准 满足《中医治未病·血管性轻度认知障碍专家共识》[7]中对CD 肾虚痰瘀证的诊断标准。主症：腰膝酸软、智能减退、痰多吐涎、头重如裹、倦怠思卧、爪甲口唇青紫、面色晦暗；次症：小便失禁、眼睑青黑、痛处不移、体胖臃肿、脑转耳鸣、思维迟钝。主症（“智能减退”是必备项）≥2 项+次症≥2 项，即可确诊为肾虚痰瘀证。

1.3 纳入标准①符合上述中西医诊断标准；②年龄≥60 周岁，男、女不限；③近3 个月未服用过含乙酰胆碱能前体药物；④肾、肝功能无异常；⑤临床资料完整；⑥本人和家属同意参加本研究并且签署了知情同意书的患者。

1.4 排除标准①既往有脑部手术史和创伤史的患者；②同期参加其他临床研究的患者；③由于代谢异常、中毒、家族遗传、酒精、药物滥用、癫痫等因素诱发的CD 患者；④合并有恶性肿瘤的患者；⑤合并有消化道出血的患者；⑥合并有脑外伤、急性脑血管意外等疾病的患者；⑦过敏体质以及明确对本研究所涉及药物过敏的患者；⑧合并有全身严重感染性疾病的患者；⑨依从性差，未按规定方案治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效评定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予常规西药治疗。①福辛普利钠片（生产企业：浙江华海药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20 064148；规格：10 mg ×7 片×4板），口服，每次10 mg，每日1次。②缬沙坦胶囊[生产企业：天大药业（珠海）有限公司；批准文号：国药准字H20 030777；规格：80 mg ×14 片]，口服，每次80 mg，每日1次。③苯磺酸氨氯地平（生产企业：苏州东瑞制药有限公司；批准文号：国药准字H20 020390；规格：5 mg×14 片），口服，每次5 mg，每日1 次。④多奈哌齐（生产企业：浙江华海药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20 183417；规格：5 mg×7 片×4 板），口服，每次5 mg，每日1次。疗程为3个月。

1.5.2 研究组 在对照组的基础上给予益智清心方治疗。益智清心方的药物组成：桂枝10 g、桃仁10 g、当归10 g、益智仁12 g、赤芍12 g、火麻仁15 g、地龙15 g、炒酸枣仁20 g、生黄芪50、炙甘草10 g。随症加减：自汗多汗、气虚面白者，黄芪剂量调整至120 g；夜寐不安、心悸怔忡者，加柏子仁15 g、磁石30 g；语言杂乱、步履蹒跚者，加石菖蒲10 g、蜈蚣3 条；昼夜尿频、耳流浊液者，加泽泻10 g、炒白术10 g、猪苓10 g。上述中药均由北京市顺义区医院中药房提供。每日1剂，常规煎取300 mL，分2 次于早晚饭后温服。疗程为3 个月。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 临床疗效评价标准 根据中医证候积分减分率评价疗效[8]，中医证候包括腰膝酸软、智能减退、痰多吐涎、头重如裹、倦怠思卧、爪甲口唇青紫、面色晦暗等，按证候的严重程度，分无、轻度、中度、重度4 级，分别计为0、2、4、6 分。中医证候积分减分率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。治愈：中医证候积分减分率≥90%；显效：60%≤中医证候积分减分率＜90%；有效：30%≤中医证候积分减分率＜60%；无效：中医证候积分减分率＜30%。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.2 MoCA 评分 患者受教育时间≤12 年者增加1 分，量表最高分是30分，正常≥26分[9]。由主治医生进行测评。观察2 组患者治疗前和治疗1 个月、2个月、3个月后MoCA评分的变化情况。

1.6.3 MMSE 评分 该量表包括视空间、延迟记忆、注意力及计算力、即刻记忆、地点定向力、时间定向力等维度，共计30 个题目，不知道或答错者为0 分，答对者为1 分，总分为30 分。其中，27 ～30 分为正常，21 ～26 分为轻度，10 ～20 分为中度，0 ～9 分为重度[10]。由主治医生进行测评。观察2组患者治疗前和治疗1个月、2个月、3个月后MMSE评分的变化情况。

1.6.4 血清氧化应激和血管内皮功能指标检测分别于治疗前和治疗1 个月、2 个月、3 个月后，抽取患者空腹静脉血5 mL，不抗凝，以离心半径10 cm、离心速率3 200 r/min 离心10 min，分离上层清液，以硫代巴比妥酸法检测丙二醛（MDA），以比色法检测总抗氧化能力（TAOC），以黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶（SOD），以酶联免疫吸附法（ELISA）检测内皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）。试剂盒均由上海乔羽生物科技有限公司提供，一切操作均谨遵相关说明书完成。观察2 组患者治疗前和治疗1个月、2个月、3个月后各项血清氧化应激和血管内皮功能指标的变化情况。1.7 统计方法选择SPSS 26.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率法。均采用双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较研究组36例患者中，男20 例，女16 例；年龄60 ～76 岁，平均（68.82±2.04）岁；高血压病程5～15 年，平均（10.16 ±2.34）年；CD 病程1～4 年，平均（2.52±0.34）年；文化程度：小学4 例，初中10 例，高中16 例，大专及以上6 例。对照组36 例患者中，男19 例，女17 例；年龄60～74 岁，平均（67.75± 2.10）岁；高血压病程6～14 年，平均（10.11 ± 2.39）年；CD 病程2 ～4年，平均（2.55±0.31）年；文化程度：小学5 例，初中11 例，高中15 例，大专及以上5 例。2 组患者的性别、年龄、病程、文化程度等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者临床疗效比较表1结果显示：治疗3 个月后，研究组的总有效率为94.44%（34/36），对照组为58.33%（21/36），组间比较（Fisher 精确概率法），研究组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表1 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者临床疗效比较Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD） [例（%）]

2.3 2 组患者治疗前后MoCA 和MMSE 评分比较表2 结果显示：治疗前，2 组患者的MoCA 和MMSE 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究组治疗1 个月、2 个月、3 个月后和对照组治疗3 个月后的MoCA 和MMSE评分均较治疗前升高（P＜0.05），且研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对MoCA 和MMSE 评分的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者治疗前后蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和简易精神状态量表（MMSE）评分比较Table 2 Comparison of MoCA and MMSE scores between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment（±s，分）

表2 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者治疗前后蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和简易精神状态量表（MMSE）评分比较Table 2 Comparison of MoCA and MMSE scores between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组同期比较

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2.4 2组患者治疗前后血清氧化应激指标比较表3结果显示：治疗前，2 组患者血清MDA、TAOC、SOD 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究组治疗1 个月、2 个月、3 个月后和对照组治疗3 个月后的血清MDA 水平均较治疗前下降（P＜0.05），血清TAOC、SOD 水平均较治疗前升高（P＜0.05），且研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对血清MDA 水平的下降幅度及对血清TAOC、SOD 水平的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者治疗前后血清氧化应激指标比较Table 3 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment （±s）

表3 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者治疗前后血清氧化应激指标比较Table 3 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组同期比较

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2.5 2组患者治疗前后血管内皮功能指标比较表4结果显示：治疗前，2 组患者血清NO、ET-1 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗1 个月、2 个月、3 个月后，2 组患者的血清NO 水平均较治疗前升高（P＜0.05），血清ET-1水平均较治疗前下降（P＜0.05），且研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对血清NO 水平的升高幅度及对血清ET-1 水平的下降幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者治疗前后血管内皮功能指标比较Table 4 Comparison of indicators of vascular endothelial function between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment （±s）

表4 2组老年高血压合并认知功能障碍（CD）患者治疗前后血管内皮功能指标比较Table 4 Comparison of indicators of vascular endothelial function between the two groups of elderly hypertension patients complicated with cognitive dysfunction（CD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组同期比较

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3 讨论

高血压患者由于毛细血管病变、脑动脉硬化，脑组织血氧供应受影响，供血、供氧区域的大脑皮质会出现脑白质疏松、海马神经元变性、轻度萎缩等一系列病理变化，进而引发认知功能障碍（CD）[11-12]。高血压对认知功能影响最典型的表现是注意力以及记忆力受损，持续性CD 如果不给予有效治疗，容易发展成为痴呆，给社会及家庭带来沉重负担[13]。临床有研究[14]表明，高血压、认知功能障碍患者在疾病进展过程中，会出现抗氧化与氧化的应激失衡，释放大量自由基，加重认知功能受损程度。另外，脑组织缺氧、缺血时，血管内皮细胞会受到不同程度损伤，导致ET-1 分泌、合成增多，NO 水平降低[15]。因此，如何纠正氧化应激失衡、改善血管内皮功能已成为临床治疗高血压合并CD的新方向、新思路。

清代王清任在《医林改错》中提到：“高年无记性者，脑髓渐空”。老年高血压患者由于年老体弱、脾肾亏虚，会出现神机失用、髓海空虚等症状[16]。因此，中医在治疗高血压合并CD 方面重视补肾。老年人由于气机功能减弱，血液运行不畅，容易出现痰瘀互结、瘀血内生、蒙蔽清窍、健忘痴呆等症状[17]。由此可知，诱发高血压合并CD 的重要病机为肾虚痰瘀。结合临床实际，本研究以活血通经络、补气温脾肾为治则，选用益智清心方治疗，结果显示：治疗3 个月后，研究组的总有效率为94.44%（34/36），对照组为58.33%（21/36），组间比较，研究组的疗效明显优于对照组，且研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对MoCA 和MMSE 评分的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。提示益智清心方在改善老年高血压合并CD 肾虚痰瘀证患者的认知功能方面效果显著。其原因分析如下：福辛普利钠片、缬沙坦、氨氯地平是临床治疗高血压的常用药物，多奈哌齐是治疗阿尔茨海默病等认知功能障碍疾病的常用药物，应用上述药物治疗后，虽然患者的血压可得到有效控制，但在改善高血压合并CD 患者认知功能方面整体疗效欠佳，已不能满足临床需求。而益智清心方中的生黄芪具有扶正卫外、升阳利水、补气固本作用，当归、赤芍具有凉血、养血、活血、补血作用，三种药物搭配，活而不散、补而不燥。桃仁、地龙具有润肠化燥、利尿平喘、通经活络、活血化瘀功效，桂枝具有调和营卫、疏通阳气功效，益智仁具有温脾暖身、固气涩精作用，炒酸枣仁具有养肝宁心、安神敛汗作用，火麻仁具有润燥通便作用，炙甘草调和诸药；诸药配伍，协同作用，可发挥活血、舒经、通络、益气、补脾、固肾作用，脾肾健运，气通血活，则髓海得养，认知功能得以改善。

氧化应激反应是机体受到某种刺激产生的一种组织损伤，高血压合并CD 患者由于高血压环境的影响，会释放大量的氧自由基，反馈性地抑制自由基清除能力，从而导致总抗氧化能力（TAOC）、超氧化物歧化酶（SOD）活性降低，丙二醛（MDA）活性增高。另外，高血压合并CD 患者自身抗氧化以及氧化能力减弱，是引发应激反应的重要原因[18]。本研究结果显示：研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对血清MDA 水平的下降幅度及对血清TAOC、SOD 水平的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。提示益智清心方可有效纠正老年高血压合并CD 肾虚痰瘀证患者氧化应激失衡。现代药理学研究表明，益智清心方中的生黄芪含有黄酮、黄芪皂苷等活性成分，可有效增强机体抗氧化功能，抑制MDA 活性。火麻仁含有多种维生素、丰富的不饱和脂肪酸，可修复再生脑细胞，在增强记忆力方面效果显著；黄酮类化合物等成分可调节乙酰胆碱代谢，改善中枢胆碱能系统功能，纠正抗氧化失衡状态。

NO 是由血管内皮细胞分泌的一种血管舒张因子，具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制炎症细胞分化、清除自由基等作用[19]。ET-1 属于内源性血管收缩肽，具有增殖血管平滑肌细胞、促进活性物质释放等作用[20]。高血压、CD 患者受到长期高压、动脉粥样硬化等因素的影响，血清NO 呈低表达，血清ET-1 呈高表达。本研究结果显示：研究组在治疗1 个月、2 个月、3 个月后对血清NO水平的升高幅度及对血清ET-1 水平的下降幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示益智清心方在改善老年高血压合并CD肾虚痰瘀证患者血管内皮功能方面效果显著。其原因分析如下：福辛普利钠片、缬沙坦、氨氯地平等西药通过扩张动脉血管、降低血压、抑制血管平滑肌细胞增生，达到改善血管内皮功能的作用。故对照组在连续接受西药治疗1个月后，血清NO、ET-1 水平已较治疗前有一定改善，但改善幅度仍不如研究组。益智清心方中的当归、赤芍、桃仁、地龙，具有抑制血小板聚集和血栓形成、减轻氧化应激反应、清除氧自由基的作用，可及时清除具有高毒性的羟自由基（OH）等物质，防止脂质过氧化，增加脑部血流量，降低脑血管阻力、血液黏稠度，对血管内皮功能起到了一定的保护作用。在常规西药治疗的基础上联合益智清心方，中西医结合，优势互补，可有效改善血管内皮功能，调节血清NO、ET-1 的异常表达，故研究组在改善血清NO、ET-1 水平方面明显优于对照组。

综上所述，老年高血压合并CD 肾虚痰瘀证患者在常规西药治疗的基础上接受益智清心方治疗，可有效改善患者临床症状、认知功能、血管内皮功能，减轻氧化应激反应，其临床参考、借鉴以及推广价值均较高。但由于本研究的样本量较少、病例选取时限较短、研究对象以老年人为主，对研究结果的代表性有一定影响，因此仍需在今后的研究中扩大样本量、增加中青年高血压合并CD 病例、延长研究时限，为评估益智清心方在改善高血压合并CD 患者氧化应激、血管内皮功能中的作用提供更多参考依据。