刘焕君， 欧海涛， 黎耀和， 胡莉文

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.高州市中医院，广东茂名 525200；3.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种病因尚不明确的浆细胞恶性增殖性疾病，每年发病率大约为5/10 万，目前已成为血液系统中第二大常见的恶性肿瘤[1]。在多发性骨髓瘤患者中周围神经病变（peripheral neuropathy，PN）发生率较高，且随着多发性骨髓瘤诊治水平的提高，其治疗相关医源性神经毒性如化疗相关周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）的发病率也逐渐增高。据流行病学调查，沙利度胺治疗相关周围神经病变的发生率为25%～75%，硼替佐米治疗相关周围神经病变的发生率为40%～60%，长春新碱治疗相关2 级以上周围神经病变的发生率为10%～24%[2]。中医综合疗法在多发性骨髓瘤化疗相关周围性神经病变（MM-CIPN）的治疗方面疗效可观，但是，目前对MM-CIPN 的中医证型研究尚未形成完整的辨证施治体系。因此，本研究拟通过对MM-CIPN 进行统计学分析，探索MM-CIPN 的中医证型分布规律，以期为制定MM-CIPN的规范化中医证候诊断标准奠定基础。

1 资料与方法

1.1 数据来源采用回顾性调查研究方法，收集2017年12月～2020年12月在广州中医药大学第一附属医院就诊，符合纳入标准的159 例MM-CIPN患者的中医四诊信息。

1.2 诊断标准参照中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会制定的《多发性骨髓瘤周围神经病变诊疗中国专家共识（2015 年）》[2]中MM-CIPN的诊断标准。

1.3 纳入标准①于2017 年12 月～2020 年12 月在广州中医药大学第一附属医院就诊；②符合MM-CIPN 诊断标准；③年龄在20～80 岁之间，性别不限；④临床资料和中医四诊资料完整的患者。

1.4 排除标准①不符合纳入标准的患者；②非多发性骨髓瘤引起的周围神经病变，如糖尿病合并周围神经病变，营养障碍、外伤及不明原因疾病等引起的周围神经病变患者；③有心、肝、肾等重要器官严重病变，或合并其他恶性肿瘤及手足部病变的患者；④存在精神或意识障碍，不能配合相关信息采集的患者；⑤临床资料和中医四诊资料不完整的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 信息采集表的制定及相关信息采集 根据《中西医结合内科学》[3]、《中医内科学》[4]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]及《中医临床诊疗术语证候国家标准》[6]中对骨蚀、骨痹、痹证、痿证、不仁的相关叙述，并参考现有文献报道，结合临床多发性骨髓瘤化疗后出现周围神经病变的证候特点，筛选出以下证候：肢体麻木、肢体刺痛、肢体困重、畏寒肢凉、肢体浮肿、腰膝酸软、肢体疼痛、屈伸不利、疲倦乏力、少气懒言、头晕、皮肤瘙痒、腹胀不适、口干口苦、五心烦热、失眠、自汗盗汗、面色晦暗、面色白、面色少华、肌肤甲错、小便清长、小便黄、夜尿频多、大便不实、大便干结、舌淡红、舌暗红、舌淡暗、舌红、苔薄白、苔白腻、苔薄黄、苔黄腻、少苔、脉沉、脉细、脉弦、脉滑。并以此为参考制定《MM-CIPN病例信息采集表》，内容包括一般资料（姓名、年龄、性别等）、西医诊断、中医证候信息，根据采集表的内容对159 例MM-CIPN 患者的临床资料和中医四诊资料进行采集。

1.5.2 高频证候及中医证型分析 对采集到的159 例MM-CIPN 患者的中医四诊信息，运用系统聚类分析和K-均值聚类分析方法，归纳分析该病的高频证候及其中医证型分布规律。

1.6 统计方法将提取好的MM-CIPN 信息采集表的数据，录入WPS EXCEL 表中，建立数据库；应用SPSS 25.0 统计软件对中医四诊信息进行处理，筛选出频率大于20%的证候，再将高频证候进行系统聚类分析和K-均值聚类分析，进而总结得出MM-CIPN的中医证型。

2 结果

2.1 性别、年龄构成情况共完成159 例患者的信息统计，其中，男性86 例，占总数的54.1%，女性73 例，占总数的45.9%，男女比例约为1.17∶1。年龄最大为79 岁，最小为34 岁，平均年龄为61.65岁，发病年龄高峰为61～70 岁，占总数的44.0%（70/159）。

2.2 高频证候分布情况通过检索，41 个中医证候变量总频次为1 933 次，依据中医证候频数分布将数据进行频率描述，剔除证候频率≤20%的变量，最终选出27 个高频证候，累及百分比为85.2%。其中，频率超过50%的证候共有5 个，分别是肢体麻木151 例（占95.0%）、肢体刺痛115 例（占72.3%）、畏寒肢凉93 例（占58.5%）、疲倦乏力89例（占56.0%）和屈伸不利82例（占51.6%）。MMCIPN的高频证候分布情况见表1。

表1 多发性骨髓瘤化疗相关周围性神经病变（MM-CIPN）的高频证候分布情况Table 1 Distribution of high-frequency symptoms and signs in patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）

2.3 聚类分析结果运用SPSS 25.0统计软件，将表1 中的27 个高频证候进行系统聚类分析，系统聚类使用瓦尔德法，变量距离的测量使用平方欧式距离，统计出聚类谱系图结果，见图1。

图1 多发性骨髓瘤化疗相关周围性神经病变（MM-CIPN）的高频证候系统聚类分析统计图Figure 1 Hierarchical cluster analysis diagram of the high-frequency symptoms and signs in patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）

根据图1 结果，参考《中医内科学》[4]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]、《中医临床诊疗术语证候国家标准》[6]以及《中医诊断学》[7]，结合临床实际，以15 为类间距离划分，截取结果为4 类，总结分型如下：第一类：胸闷有痰、腹胀不适、疲倦乏力、大便不实、苔白腻，归为脾虚湿阻证；第二类：面色晦暗、肢体疼痛、皮肤瘙痒、五心烦热、自汗盗汗、口干口苦、失眠、舌暗红、舌淡暗、脉沉、脉细，归为肝肾阴虚证；第三类：面色少华、少气懒言、畏寒肢冷、腰膝酸软、屈伸不利、夜尿频多、舌淡红、苔薄白，归为脾肾亏虚证；第四类：肢体麻木、肢体刺痛，归为血瘀证。

2.4 K-均值聚类分析结果运用SPSS 25.0 统计软件，将表1 中的27 个高频证候进行K-均值聚类分析，通过分析比对，认为聚4类时中医证候的分散性较好，结果见表2。

表2 多发性骨髓瘤化疗相关周围性神经病变（MM-CIPN）高频证候K-均值聚类分析聚4类证候分布情况Table 2 Distribution of four syndrome types obtained after K-means clustering analysis of high-frequency symptoms and signs in patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）

2.5 中医证候的证型归纳总结综上所得，两种聚类分析方法结果具有较高的一致性，结合专业知识以及临床实际情况，将MM-CIPN 的中医证型拟分为以下4 种证型：（1）气虚血瘀证：肢体麻木、肢体刺痛、畏寒肢凉、疲倦乏力、腹胀不适、大便不实、舌淡红、苔薄白。（2）痰瘀痹阻证：肢体麻木、肢体刺痛、胸闷有痰、腹胀不适、疲倦乏力、大便不实、舌暗红、苔白腻、脉弦。（3）肾虚血瘀证：面色少华、肢体麻木、肢体刺痛、畏寒肢凉、腰膝酸软、疲倦乏力、屈伸不利、腹胀不适、夜尿频多、少气懒言、大便不实、舌淡红、苔薄白。（4）阴虚血瘀证：面色晦暗、肢体麻木、肢体疼痛、皮肤瘙痒、五心烦热、自汗盗汗、口干口苦、失眠、舌暗红、舌淡暗、脉沉、脉细。

2.6 MM-CIPN中医证型分布情况与年龄、性别的关系根据聚类分析的中医证型，将159例患者的证型重新定义，对不同年龄段患者的证型进行频数频率分析：在34～40 岁和41～50 岁年龄段，均以痰瘀痹阻证所占比例最高，分别为75.0%（3/4）和44.5%（4/9）；在51～60 岁和61～70 岁年龄段，均以气虚血瘀证所占比例最高，分别为56.9%（29/51）和43.6%（30/69）；在71～80 岁年龄段，以肾虚血瘀证所占比例最高，为46.2%（12/26），其次为阴虚血瘀证，为26.9%（7/26）。而性别分析差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表3、表4。

表3 多发性骨髓瘤化疗相关周围性神经病变（MM-CIPN）不同年龄段中医证型分布情况Table 3 Distribution of TCM syndrome types in different age groups of patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN） [例（%）]

表4 多发性骨髓瘤化疗相关周围性神经病变（MM-CIPN）不同性别中医证型分布情况Table 4 Distribution of TCM syndrome types in different genders of patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）[例（%）]

3 讨论

本研究结果显示，多发性骨髓瘤化疗相关周围性神经病变（MM-CIPN）的中医证型以气虚血瘀证及肾虚血瘀证居多，阴虚血瘀证、痰瘀痹阻证次之。中医证候分型与患者性别无显著相关性。不同年龄段的中医证型有所差异，青中年患者以痰瘀痹阻证居多，中老年患者以气虚血瘀证多见，老年患者以肾虚血瘀证及阴虚血瘀证所占比例较高。

MM-CIPN 中医并无相应的病名，根据其主要为药毒所致，临床表现为肢体麻木、疼痛、酸软、乏力、知觉异常等，大部分医家将其归属于“血痹”“络病”“药毒”等范畴[8-9]。现代医家研究认为本病与脾肾亏虚，后天失养，气血不荣，不能温养肢体肌肉、瘀毒阻滞相关[10]。亦有学者认为，气阴两虚、血脉瘀阻是CIPN 的主要病理基础[11]。结合上述分析结果可知，瘀血阻滞贯穿于MM-CIPN 的整个疾病过程。叶天士在《临证指南医案》中指出：“初病气结在经，久病则血伤入络”。多发性骨髓瘤相关周围性神经病变（MMPN）发生于多发性骨髓瘤（MM）的基础上，病位在气血经络，与脾、肾、肝密切相关。《素问·上古天真论》中记载：“男不过尽八八，女不过尽七七，而天地之精气皆竭矣。”MMPN 患者年老体弱，肾精不足，罹患此难，再受药毒攻伐，更伤脾肾之精气，久病伤及气分、血分，以致气血经络不荣、营卫行涩不通。

结合高频证候分析结果，肢体麻木、肢体刺痛这两个证候存在于所有的证型中，且在描述性统计分析时也是占比最高的，表明肢体麻木、肢体刺痛为MM-CIPN 的主要证候。《素问·痹论》中早有记载：“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通，皮肤不营，故为不仁。”提示肌肤不仁多与气血运行不畅相关。而王清任指出：“人皆知百病生于气，而不知血为百病之始也。”血为气母，气为血帅，气血生成与运行息息相关，MMPN患病日久，无力推动气血运行，血行不畅，瘀血阻滞经络则致肢体麻木疼痛不适，切合该病病机。清代傅青主言：“久病不用活血化瘀药，何除年深坚固之沉疾，破日久闭结之瘀滞”。提示在MMPN 的临床用药上可酌加活血化瘀药，以祛瘀通经，活血通络[12]。

将年龄、性别与重新定义证型后的MM-CIPN患者进行频数频率分析，发现肾虚血瘀及阴虚血瘀这两种证型在71～80 岁年龄段的老年人中较为常见，不能完全忽视性别的差异，这也提示老年人MMPN 的本质往往为本虚标实，而这些证型往往病情较重，在临床辨证时需要引起注意，治疗时不可单从血瘀论治，亦要重视气血阴阳偏颇，标本兼顾。