余志屏

（南京江北医院，江苏 南京 210048）

利奈唑胺是噁唑烷酮类合成抗菌药物，临床多用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染、肠球菌感染等[1]，该药物可能对患者肝肾功能造成一定影响，故特殊人群应进行治疗药物监测（TDM）[2]。由于利奈唑胺药动学/药效学（PK/PD）参数在中度及重度肾功能不全组的个体差异非常大，变异系数可达50%～60%，可能影响相关研究结果[3]。本研究，通过监测重症感染患者利奈唑胺血药浓度，探索CVVH 对利奈唑胺血药浓度的影响，为利奈唑胺治疗重症感染患者时的给药提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年9 月至2022 年1 月在我院重症患者中使用利奈唑胺10 例，根据临床治疗是否需要CVVH，分为A 组（非CVVH）、B 组（CVVH）两组，每组各5 例。10 例住院使用利奈唑胺抗感染治疗的急性肾功能不全患者年龄均在70 岁以上，非CVVH 组5 例均男性，平均年龄（70.2±14.2）岁；CVVH组男3 例，女2 例，平均年龄（76.8±10.4）岁。比较两组一般资料无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法 （1）给药方案。利奈唑胺葡萄糖注射液，规格300mL：0.6g/瓶，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20150223，0.6g/q12h，静脉输液滴注。（2）血标本采集与药物浓度监测。患者至少连续5 次使用利奈唑胺治疗后，再次使用前30min 内（Cmin）、药液滴注完2h（Cmax）测定的浓度作为利奈唑胺的Cmin、Cmax。A 组于使用利奈唑胺第5 剂给药前、给药后别2 次抽取置管股静脉对股静脉侧下肢的足部外周静脉全血3～5mL，；B 组于使用利奈唑胺第5 剂给药前、给药后，第6 剂给药前、给药后，第7 剂给药前分别5次抽取置管股静脉对股静脉侧下肢的足部外周静脉全血3～5mL，置于黄色惰性分离胶促凝管中，3000r·min-1 离心10min，取上清液冻存－20℃直至分析。

1.3 评价指标

1.3.1 观察指标记录 在医院HIS 系统收集患者的病历资料，双人录入和核对患者数据采集表。记录指标（1）一般信息包括年龄、性别、疾病诊断及相关并发症；（2）药物治疗前后血小板指标；（3）利奈唑胺开始用药时间和疗程；（4）测定第5、6、7 剂给药前的谷浓度和第5、6 剂给药后的峰浓度；（5）利奈唑胺用药后出现的相关ADR。

1.3.2 安全性评价 药品不良反应依据因果关系可判定分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价六级，其中以肯定、很可能、可能评定为药品不良反应。利奈唑胺安全性评价指标主要为血小板减少、过敏反应、或其他相关不良事件。

1.4 统计学处理 采用SPSS22.0 软件处理，以（±s）表示计量资料的正态分布；以例数（%）表示计数资料。采用χ2检验两组研究计数资料，采用独立样本t检验正态分布的计量资料。P<0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CVVH 对利奈唑胺血药浓度的影响 CVVH（A）组和非CVVH（B）组第5 次给药前后利奈唑胺血药浓度P>0.05，两组患者无统计学差异；与未透析患者相比，连续静脉血液滤过患者的利奈唑胺血药浓度并没有发生显著改变。见表1

表1 A、B 两组利奈唑胺第5 次给药前后血药浓度变化

2.2 根据研究结果推测，重症患者CVVH 期间使用利奈唑胺的治疗剂量理论上是不需要进行调整。但有相关研究发现，危重病感染患者在CVVH 期间利奈唑胺会发生明显清除，清除率约为（9.31±3.48）L/h，高于健康者的25%，血清药物谷值浓度低于健康人群的50%[4]。分析本研究结果发现，CVVH 患者在重症感染时应用利奈唑胺治疗期间，药物的血药浓度波动幅度明显大于非CVVH 患者。见表2

表2 CVVH 后利奈唑胺血药浓度变化（单位ug/mL）

2.3 安全性评价 利奈唑胺相关的不同程度血小板减少均发生在A、B 两组所有患者中，其中B 组（CVVH）患者血小板减少的幅度更大。有文献报道，利奈唑胺有效血药浓度范围为2～10ug/mL，当利奈唑胺血药浓度>10ug/mL 时易发生中毒[5]。利奈唑胺血药浓度升高与血小板减少存在密切的联系，若第3d 利奈唑胺谷浓度达到7.5ug/mL 则提示发生血小板减少的风险增加，因此，从第3d 开始监测利奈唑胺的谷浓度具有重要的临床意义，尤其针对肾功能不全患者[6]。见表3

表3 A、B 两组使用利奈唑胺前后血小板变化

3 讨论

临床给重症患者采用CVVH 体外替代的特殊治疗方式，可保持患者血流动力学与平均动脉压的稳定及有效肾灌注，维持其电解质、酸碱平衡，消除组织水肿、增强心肌收缩力、减轻肺水肿等，有效改善重症患者发生的病理生理性改变。唑烷酮类抗菌药物第一个应用于临床的是利奈唑胺（1inezolid），其对G+菌的抗菌谱非常广，对耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌均有抗菌活[7]。利奈唑胺法定说明书给出的用法用量中成人为每12h 静脉给药600mg，儿童按照每8h 静脉给药10mg/kg；在特殊人群中：老年、肾功能不全、轻至中度肝功能不全患者中使用与一般患者没有区别，给药剂量无须进行调整。但危重感染患者由于存在多种因素影响药物体内分布和排泄，可能造成药物体内过程发生改变[8]。因此，临床应用利奈唑胺抗危重感染时需对患者进行血药浓度监测。

由于利奈唑胺为时间依赖型、具有非线性药代动力学特性的抗菌药物，虽然说明书上给出了常规的用法用量，但临床对重症患者使用特殊治疗方式时可增加药物在体外的清除途径，特别是重症患者的病理生理特性在一定程度上更容易发生较大变化，使得药物在体内药代动力学过程变得更加复杂而不稳定，出现个体显著差异，影响抗菌药物治疗的药效学达标情况，导致危重症患者抗菌药物治疗效果不佳或不良反应加重[9]。研究结果显示，非CVVH 组（A 组）与CVVH组（B 组），两组血药浓度值变化没有显著差异（P>0.05），均出现了血小板减少的不良反应（ADR）。所以，重症患者在使用利奈唑胺抗感染治疗时需与血药浓度监测相结合，根据监测结果与患者临床表现，及时调整用药方案，评估治疗效果，使得利奈唑胺能发挥最佳的抗菌效果，避免或降低细菌耐药菌株的发生。同时，加强患者用药后不良反应的监测与防治，特别是患者血小板减少的发生，确保药物治疗的适当、安全、有效。

综上，重症患者在连续性静脉血液滤过过程中使用利奈唑胺抗感染治疗时，虽然CVVH 对利奈唑胺的血药浓度影响不大，但其出现利奈唑胺相关的血小板减少幅度较大。因此，临床在重症患者用药期间，应定期对利奈唑胺的血药浓度进行监测，根据监测结果制定个体化给药方案，密切观察患者用药后发生的不良反应，确保患者得到最佳治疗效果与良好的用药安全性。