胡先华

[ 关键词] 肿瘤；免疫逃逸；免疫抑制；免疫治疗

[ 中图分类号] R730.5 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 2095-0616（2023）08-0036-04

免疫监视（immune surveillance）是机体对抗外来侵害或自身突变的第一道防线，它可识别和杀伤突变癌细胞，但异常突变细胞却能通过多种机制逃避机体的免疫监视，并迅速增殖和转移，称为肿瘤免疫逃逸（tumor escape）。肿瘤细胞逃避机体的机制如异常表达肿瘤表面抗原，改变细胞表面分子结构或利用Fas/FasL（Fas ligand）系统分泌免疫抑制因子等抑制肿瘤免疫反应等。随着研究肿瘤免疫逃逸机制的不断深入，发现免疫细胞与肿瘤免疫逃逸同样密不可分，如不同种类的活化免疫细胞如自然杀伤（natural killer，NK）细胞、调节性T 细胞（regulatorycells，Treg）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAM）、髓系抑制细胞（myeloid-derivedsuppressor cell，MDSC）、缺氧诱导因子1（hypoxiainducible factor-1，HIF-1）、B7-H4 同样参与肿瘤免疫逃逸过程。本文对近年来不同种类的活化免疫细胞参与肿瘤免疫逃逸的研究进展做一综述。

1 机体抗肿瘤免疫效应

机体抗肿瘤免疫包括特异性免疫和非特异性免疫，特异性免疫包括细胞免疫和体液免疫，其中细胞免疫发挥主导作用。肿瘤可通过产生新抗原，或异常、过度表达抗原，或改变表面分子结构来逃避免疫系统的攻击，导致肿瘤无法被正常识别和杀伤[1]，肿瘤细胞还可下调或沉默自身的死亡受体Fas 表达量、高表达配体FasL，抑制FasL 信号引起的肿瘤细胞凋亡，达到肿瘤免疫逃逸的目的[2]。非特异性免疫主要有NK、T 细胞、巨噬细胞及多种细胞因子参与。

2 肿瘤免疫逃逸相关分子

2.1 NK细胞

NK 细胞具有广谱抗肿瘤作用，可直接通过溶细胞作用杀伤肿瘤细胞，不需要识别肿瘤特异性抗原，在肿瘤发展早期就起着重要的免疫监视中作用[3]。研究报道[4]，NK 细胞数量及活性与肿瘤的发展密切相关，如研究发现，在乳腺癌[5] 组织中，NK 细胞的活化性受体DNAM-1CD16、NKG2D、NKp30 的表达减少，抑制性受体NKG2A 表达增加，且相比较外周血，NK 细胞功能损伤程度更大，使得NK 细胞对肿瘤的杀伤作用大大降低。不仅如此，乳腺癌干细胞还能通过下调NK 细胞的激活性配体MICA/MICB的形式，减弱NK 细胞的杀伤作用[6]。研究表明，某些因素可协助肿瘤细胞逃避NK 细胞追杀，如肿瘤细胞诱导分泌转化生长因子TGF-β（transforminggrowth factor-β，TGF-β），导致活化性受体NKG2D降低，另一方面上调肿瘤坏死因子受体配体GITRL表达水平，从而抑制NK 细胞抗肿瘤活性[7]。此外，研究发现肿瘤细胞能分泌高水平白介素-10（interleukin-10，IL-10），可显著抑制NK 细胞的细胞毒作用，在食管腺癌及口腔鳞状细胞癌中，IL-10的表达水平与肿瘤组织中NK 细胞浸润呈负相关[8]，在乳腺癌肿瘤组织中IL-10 表达水平与患者预后呈正相关，且更易发生淋巴结转移[9]。NK 细胞的抗肿瘤效应还可通过TGF-β 实现，TGF-β 促进NK 细胞miR-183 表达，进而抑制DAP12 转录及翻译，阻碍NK 细胞激活发挥效應[10]。

2.2 Treg

Treg是一类控制体内自身免疫反应的T 细胞亚群，肿瘤细胞分泌的趋化因子配体22（CCL22）可吸引Treg 表达的趋化因子受体CCR，使Treg 聚集在肿瘤细胞周围，抑制CD8+T 细胞、NK 细胞、B 细胞和抗原提呈细胞（APC）等细胞的免疫活性[11]。Treg 还分泌免疫抑制细胞因子如TGF-β 和IL-10，选择性地抑制肿瘤特异性抗原和特异效应T 细胞活化，IL-10 又协助初始T 淋巴细胞分化为Treg，高浓度的TGF-β能促进Treg 的增殖与分化，此种联合效应相互影响，防止肿瘤遭到破坏，达到肿瘤免疫逃逸的目的。

2.3 TAM

巨噬细胞是机体固有免疫反应的重要组成成分，分M1 型和M2 型。M1 型主要通过高表达主要组织相容性复合物（major histocompatibilitycomplex，MHC）Ⅰ和Ⅱ来实现抗肿瘤反应，M2 型与组织重构、伤口愈合、血管生长相关，可产生辅助型T 细胞（T helper 2 cell，Th2）因子如IL-6、IL-10和TGF-β 发挥促肿瘤作用。TAM 大部分属于M2类，目前认为，TAM 数量与患者存活率和预后表现呈现一定相关性[12]。TAM 可分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促进肿瘤内血管生成，为肿瘤生长提供营养，分泌免疫抑制因子TGF-β、TNF-α、IFN-γ，通过不同路径抑制T 细胞功能并导致细胞毒性T 细胞凋亡[13]。

2.4 HIF-1

HIF-1 是一种在低氧条件下存在的转录调控因子，不仅能调控产生血管内皮生长因子，还能促进内皮细胞增殖，促进新生血管出芽、参与血管生成的全过程[14]。研究证实，缺氧条件下，HIF-1 和VEGF 在肿瘤组织中表达升高，去除HIF-1 的作用后，肿瘤组织新生血管形成能力被显著抑制。此外，HIF 转录因子家族还可介导肿瘤细胞由有氧磷酸化向糖酵解过程转变，HIF-1 能激活与糖酵解相关的系列靶基因、蛋白表达，从而增强肿瘤细胞糖酵解能量代谢活动[15-16]。HIF-1 还可通过Wnt、Notch、TGF-β 等多条信号传导通路加速肿瘤上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT），研究显示，缺氧条件激活HIF-1，Twist、Snail 等EMT 相关转录因子进一步激活，导致E-cadherin、ZONA-1、Vimentin、N-cadherin 等表达异常，肿瘤细胞迁移运动能力增加，加快肿瘤浸润转移[17]。

2.5 B7-H4分子

T细胞的充分活化是肿瘤免疫机制的关键一步，其活化需要抗原递呈细胞表面的共刺激分子与T 细胞表面相应受体结合作为第二信号，第二信号由B7 家族与其受体CD28 家族相互作用而产生[18]。B7-H4 分子是B7 家族成员之一，在多种肿瘤细胞和组织中高表达，如乳腺癌、结肠癌、肺癌等，卵巢癌中，B7-H4 蛋白阳性表达率达80% 以上，且B7-H4 表达水平与卵巢癌的分型分期及生存率紧密相关[19]。研究证实，肿瘤微环境一些分子可參与B7-H4 的调节表达，如T细胞能诱发巨噬细胞产生IL-6 和IL-10，进而刺激抗原递呈细胞APCs 表达B7-H4，通过减少T 细胞的增殖，抑制细胞因子产生，减慢细胞周期进程而调控T 细胞免疫应答，帮助肿瘤细胞逃避免疫追击[20]。

2.6 MDSC

肿瘤可通过分泌相关细胞因子诱导产生MDSC，并分泌趋化因子招募MDSC 聚集于肿瘤周围，因此肿瘤组织中常伴随MDSC 高表达[21]。MDSC 能调节各类免疫细胞的功能，抑制免疫细胞激活，如MDSC 可抑制CD4+ 和CD8+ 细胞介导的T 细胞应答反应，通过表达一氧化氮合酶iNOS、活性氧等或通过抑制NK 细胞的细胞毒性来完成此效应。肿瘤组织中MDSC 高表达常伴随着患者的不良预后以及治疗耐受，呈现负相关性，研究显示MDSC 的数量与患者生存时间密切相关[22]，它能借助低氧环境，通过干扰淋巴细胞迁移并激活Treg，达到促进肿瘤血管生成、肿瘤细胞侵袭与转移的目的，而在小鼠肿瘤模型中，去除MDSC 可显著抑制肿瘤的生长也证实了这一观点[23]。

3 肿瘤微环境

肿瘤微环境除了肿瘤细胞外，还有细胞外基质、免疫细胞和免疫因子[24] 等，肿瘤微环境中免疫效应细胞的失能[25] 和大量免疫抑制性细胞的产生[26] 是肿瘤免疫逃逸的重要原因。肿瘤微环境中聚集了大量免疫抑制性细胞，这些细胞因子相互作用，共同影响了肿瘤免疫的进程。

4 小结

在肿瘤治疗过程中，人体的免疫功能越来越受到重视，免疫治疗已逐渐成为肿瘤研究与治疗的热点。活化免疫细胞是一把双刃剑，它既是机体抗肿瘤免疫的主要效应细胞，也能介导肿瘤免疫逃逸。目前已知在肿瘤免疫逃逸过程中，各类免疫活化细胞发挥了重要作用，人们对免疫负向调节途径PD-1 及其配体PD-L1 通路及CTLA-4 的研究取得重大进展，但针对免疫系统的抗肿瘤策略还取决于更深入的探索，尤其是对所涉及的基因、蛋白质和复合物形成的调控网络的更深入了解。