柳家荣 段 玲 王文义 孙向春 杨 刚

小细胞肺癌是一种侵袭性强、增殖迅速的恶性肿瘤,早期即可发生转移,预后较差[1]。目前小细胞肺癌一线治疗主要以含铂双药化疗为主,虽然小细胞肺癌对化疗敏感,但多数患者在一线治疗后仍会出现复发转移[2]。因此,寻找新的、有效的治疗方案延长小细胞肺癌患者的生存期迫在眉睫。信迪利单抗属于一种单克隆抗体,可调节免疫功能,在关于多种肿瘤的Ⅰ、Ⅱ期临床研究中均显示出了良好的疗效[3]。盐酸安罗替尼是目前国内唯一获批治疗晚期小细胞肺癌和非小细胞肺癌的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可通过抑制多种受体酪氨酸激酶及肿瘤增殖相关激酶的活性,抑制新血管的形成,同时可作用于干细胞因子受体抑制肿瘤细胞的增殖,从而达到抗肿瘤的功效[4]。有研究指出,晚期非小细胞肺癌患者采取信迪利单抗与盐酸安罗替尼联合治疗能有效控制病情,但在小细胞肺癌患者的应用效果尚未明确[5]。基于此,本研究对进入二线治疗的晚期小细胞肺癌采取信迪利单抗与盐酸安罗替尼联合治疗的疗效和安全性进行观察,旨在为临床晚期小细胞肺癌的二线治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究,经医院医学伦理委员会批准[2018审(045)号]。选取医院在2019年1月至2021年6月期间收治的36例晚期小细胞肺癌患者作为研究对象,患者已经认真阅读并签署临床研究知情同意书。纳入标准:与《内科学(第9版)》[6]中肺癌的诊断标准相符,并经病理组织学确诊为小细胞肺癌;一线治疗采取依托泊苷联合顺铂的化疗方案治疗失败;TNM分期为Ⅲb期、Ⅳ期;美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 体力状况评分为0、1、2分。排除标准:合并胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤疾病;既往有精神病史;严重肝肾功能不全;对信迪利单抗、盐酸安罗替尼及其代谢物过敏或严重过敏体质。36例晚期小细胞肺癌患者中男性25例,女性11例;年龄49～64岁,平均(56.14±2.85)岁;长期吸烟史:有24例,无12例;ECOG体力状况评分:0分有6例,1分有12例,2分有18例;TNM分期:Ⅲb期有19例;Ⅳ期有17例。

1.2 治疗方法

36例晚期小细胞肺癌患者均采取信迪利单抗联合盐酸安罗替尼治疗:将200 mg的信迪利单抗注射液稀释溶解于0.9%氯化钠溶液中,制备浓度为1.5～5.0 mg/ml,采取静脉输注的方式给药,3周/次,输注时间控制在30～60 min。同时口服盐酸安罗替尼胶囊治疗,12 mg/次,1次/天,连续治疗2周后停用1周,3周为1疗程。所有患者均治疗至无法耐受药物治疗的不良反应或疾病进展时停止用药。

1.3 观察指标

(1)临床疗效:根据肿瘤内科治疗的疗效评价标准[7]评估患者治疗后临床疗效,完全缓解:病灶全部消失,未出现新发病灶,并且维持时间超过4周;部分缓解:双径可测肿瘤病灶最大垂直径与横径乘积之和减少50%以上(或单径可测肿瘤病灶最大径之和减少50%以上),并且维持时间超过4周,多病灶时则以上述总和消退为标准,无需所有病灶均缩小50%以上;稳定:双径可测病灶最大垂直径与横径乘积之和减少50%以上(或增加25%以下),未出现新发病灶,并且维持时间超过4周;进展:至少1个病灶的双径乘积或单经增加25%以上,或出现新发病灶。疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%。(2)不良反应:于患者治疗期间统计不良反应发生情况,并遵照抗肿瘤药物不良反应的分度标准[7]对出现的不良反应进行分级,分为0～Ⅳ度。(3)生存情况:对所有患者进行12个月的随访,统计患者随访期间的生存状况(生存或病死)以及生存时间(以病死为终点事件)。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 临床疗效

36例晚期小细胞肺癌患者中,治愈0例,部分缓解11例,占比30.56%;稳定20例,占比55.56%;进展5例,占比13.89%;疾病控制率为86.11%(31/36)。

2.2 不良反应

治疗期间的不良反应主要有血压异常、发热、乏力、胃肠功能紊乱、手足综合征、血小板减少症等,大部分患者的不良反应为Ⅰ～Ⅱ度,Ⅲ～Ⅳ度不良反应较少,经对症处理均可耐受。具体不良反应发生情况见表1。

表1 36例晚期小细胞肺癌患者治疗期间不良反应发生情况(例,%)

2.3 生存情况

随访12个月,运用Kaplan-Meier法检验36例晚期小细胞肺癌患者12个月内的生存情况,结果显示,36例晚期小细胞肺癌患者中位生存时间估计值为10个月(95%CI:8.236～11.764)。见图1。

图1 晚期小细胞肺癌患者随访12个月生存曲线图

3 讨论

小细胞肺癌是一类起源于支气管黏膜或腺体的肺癌,病因尚不完全明确,目前认为与吸烟、遗传、电离辐射等因素高度相关,部分患者早期无明显症状,若不及时发现、治疗,随着病情进展,患者可出现咯血、呼吸困难,且此病临床进展较快,多数患者确诊时已发生转移,进展至晚期,失去手术根治的机会[8-9]。既往依托泊苷联合铂类化疗是晚期小细胞肺癌患者的标准一线治疗选择,但部分患者治疗后病情仍快速进展[10]。信迪利单抗是一种完全人源化的免疫球蛋白G4单克隆抗体,可靶向结合表达于T细胞表面的程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1),阻断其与表达在肿瘤微环境中的程序性死亡-配体1结合,促进T淋巴细胞的活化,重建肿瘤免疫监测机制及消灭肿瘤细胞,最终发挥抗肿瘤作用[11-12]。近年来,靶向治疗对一些肿瘤已取得突破性进展。盐酸安罗替尼作为靶向药物,主要通过抑制血管内皮生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体、细胞因子受体等多个激酶,从而抑制肿瘤新生血管生成,达到抗肿瘤的目的[13-14]。值得注意的是,上述两种药物虽然都体现了一定的抗肿瘤机制,但是单独应用,疗效还不够理想,因此本研究设计了联合用药的二线治疗方案。

36例晚期小细胞肺癌患者信迪利单抗联合盐酸安罗替尼二线治疗后疾病控制率达86.11%(31/36),中位生存时间为10个月。林建光等[15]对30例采取安罗替尼二线治疗的广泛期小细胞肺癌患者进行观察,发现疾病控制率为73.3%(22/30),中位生存时间为8.1个月,疾病控制率与中位生存时间均低于本研究。可见,信迪利单抗联合盐酸安罗替尼二线治疗晚期小细胞肺癌临床疗效确切。这是因为,信迪利单抗是重组全人源免疫球蛋白4型抗PD-1和单克隆抗体,通过结合PD-1并阻断PD-1与程序性死亡受体配体1和程序性死亡受体配体2结合,解除免疫抑制效应,激活T细胞功能,增强T细胞对肿瘤的免疫监视作用和杀伤力,产生肿瘤免疫应答[16]。盐酸安罗替尼是一种抗血管生成药物,可通过靶向作用于小血管内皮生长因子受体,抑制信号因子过表达,促进肿瘤血管正常化,从而发挥抗肿瘤的作用[17]。结合上述药物的作用机制,迪利单抗与盐酸安罗替尼联合应用可进一步提升晚期小细胞肺癌患者的治疗效果。

此外,36例晚期小细胞肺癌患者治疗期间常见不良反应主要有血压异常、发热、乏力、胃肠功能紊乱、手足综合征、血小板减少症,其中Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率较低,且无严重治疗相关不良反应,经对症处理均可耐受,由此可见晚期小细胞肺癌对信迪利单抗联合盐酸安罗替尼的耐受程度高,安全性好。姬颖华等[18]将信迪利单抗与盐酸安罗替尼联合应用于结直肠癌患者中,观察到的不良反应主要为乏力、血小板减少症、手足综合征等,与本研究结果类似。本项研究为单臂、单中心、小样本的研究,后续有待开展Ⅲ期、大样本、随机对照临床研究,以进一步证实进入二线治疗的晚期小细胞肺癌患者采用信迪利单抗与盐酸安罗替尼联合治疗的临床疗效和安全性。

综上所述,信迪利单抗联合盐酸安罗替尼二线治疗晚期小细胞肺癌临床疗效确切,且不良反应患者可耐受。