李 敏 邢 玲 郭丽芳

肺癌是全球发病率较高的恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)为常见病理类型,多数患者确诊时已处于中晚期(Ⅲ～Ⅳ期),错失手术治疗机会[1-3]。以往临床治疗Ⅲ～Ⅳ期或转移性NSCLC主要采用化疗、放疗及靶向治疗,如靶向治疗药物安罗替尼、化疗药物紫杉醇等,虽可在一定程度上抑制NSCLC病情进展,但仍有部分患者疗效欠佳[4-5]。自从2018年中国步入免疫治疗元年后,临床治疗方案不再局限于此,对于无法手术治疗的NSCLC推荐同步放化疗后进行免疫维持治疗[6]。信迪利单抗为中国原研的第一款PD-1抑制剂,可用于难治性肿瘤或经过二线系统化疗复发的治疗,目前已被批准用于NSCLC治疗,考虑到信迪利单抗在NSCLC的临床试验获益、患者经济情况、后续无有效治疗方案等多方面因素,本研究尝试回顾性分析真实世界中信迪利单抗联合安罗替尼治疗Ⅲb～Ⅳ期NSCLC的疗效及安全性,以期为临床用药提供有效参考数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2020年1月至2021年7月收治的132例Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者,根据治疗方案不同分为2组,其中对照组61例、研究组71例。对照组男性37例,女性24例,年龄29～75岁,平均(52.39±10.37)岁;体质量47～79 kg,平均(63.12±6.03)kg;病理类型:腺癌49例、鳞癌8例、大细胞癌4例。研究组男性41例,女性30例,年龄28～74岁,平均(51.93±10.58)岁;体质量46～80 kg,平均(63.59±6.27)kg;病理类型:腺癌55例、鳞癌10例、大细胞癌6例。且2组基线资料均衡可比(P>0.05)。

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 ①符合肺癌相关诊断标准[7];②经病理检查确诊为Ⅲb～Ⅳ期;③预计生存周期>3个月;④临床资料完整。

1.2.2 排除标准 ①高血压病史;②伴血栓栓塞、梗阻及肺穿孔者;③过敏体质者;④合并其他原发肿瘤;⑤曾接受器官移植者;⑥机体重要器官功能异常;⑦合并严重感染;⑧精神障碍性疾病;⑨先天性免疫障碍者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 予以安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司,国药准字:H20180002)+紫杉醇(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字:H20183378)化疗,口服安罗替尼,初始剂量12 mg,qd,持续用药14 d,停药7 d,21 d为1个疗程,患者出现耐受不良减至8 mg/d;260 mg/m2紫杉醇溶于0.9%Nacl注射液100 ml,静脉滴注,输注持续时间>30 min,分别于第1 d和第8 d给药,21 d为1个治疗周期。

1.3.2 研究组 予以信迪利单抗(信达生物制药(苏州)有限公司,国药准字:S20180016)+安罗替尼静脉输注,200 mg信迪利单抗溶于0.9%Nacl注射液,根据个体耐受情况将浓度配至1.5～4.0 mg/mL,输注时间控制在30～60 min,3周/次;安罗替尼用药方案同上,2组均持续治疗3个周期。

1.4 疗效评估

采用实体瘤疗效评价标准[8]评估。完全缓解(CR):靶向病灶消失,无新病灶出现,维持时间≥4 周;部分缓解(PR):靶病变减少≥40%,持续时间≥5周;疾病稳定(SD):病情无进展,未出现新病灶;疾病进展(PD):产生新病灶或靶病变增加>25%。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.5 观察指标

比较2组疗效。比较2组治疗前、治疗3个周期后肿瘤标志物水平。抽取静脉血5 ml,离心处理15 min,设置离心转速为3500 r/min、半径为6 cm,留取血清,应用酶联免疫吸附法测定血清癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)水平,CEA试剂盒由温州科淼生物科技有限公司提供,CA125试剂盒由深圳市健竹科技有限公司提供。比较2组治疗前、治疗3个周期后血清黏附分子含量。应用酶联免疫吸附法测定血清可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、可溶性血管黏附分子-1(sVCAM-1),sICAM-1试剂盒由上海广锐生物科技有限公司提供,sVCAM-1试剂盒由深圳市健竹科技有限公司提供。比较2组治疗前、治疗3个周期后免疫指标。取上清液,采用免疫荧光法测定CD4+、CD4+/CD8+水平,试剂盒均购于贝克曼库尔特有限公司,由高年资检验科医师严格按照试剂盒说明进行操作。比较2组治疗前、治疗3个周期后生存质量。应用肺癌患者生存质量测定量表(FACT-L)[9]进行评估,该量表包括6个领域,总分38～190分,得分与生活质量呈正比。比较2组不良反应发生率。包括肝功能异常、气胸、高血压、肺炎、胃肠道不适等。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 疗效

研究组ORR为66.20%、DCR为85.92%,高于对照组的49.18%、65.57%(P<0.05),见表1。

表1 2组疗效比较(例,%)

2.2 肿瘤标志物水平

治疗前2组血清CEA、CA125水平相比无差异(P>0.05);治疗3个周期后,与对照组相比,研究组血清CEA、CA125水平较低(P<0.05),见表2。

表2 2组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

2.3 血清黏附分子含量

治疗前2组血清sICAM-1、sVCAM-1含量比较无显著差异(P>0.05);治疗3个周期后,研究组血清sICAM-1、sVCAM-1含量较对照组低(P<0.05),见表3。

表3 2组治疗前后血清黏附分子含量比较

2.4 免疫指标

治疗前2组CD4+、CD4+/CD8+相比无差异(P>0.05);治疗3个周期后,研究组CD4+、CD4+/CD8+较对照组高(P<0.05),见表4。

表4 2组治疗前后免疫指标比较

2.5 生存质量

治疗前2组FACT-L评分比较无显著差异(P>0.05);治疗3个周期后,研究组FACT-L评分较对照组高(P<0.05),见表5。

2.6 不良反应发生率

研究组不良反应发生率(23.94%)与对照组(26.23%)比较无显著差异(P>0.05),见表6。

表5 2组治疗前后生存质量比较分)

表6 2组不良反应发生率比较(例,%)

3 讨论

据统计,全球每年因肺癌死亡人数高达150万人,已成为全球亟须解决的公共卫生问题。在我国城市人口恶性肿瘤致死病因中肺癌位居首列,且5年生存率仅4%～17%,严重威胁人类生命安全[10-11]。因此,予以合理治疗方案改善患者临床症状,提高其生命质量具有重要意义。

靶向治疗、化疗为临床治疗肺癌常用手段,但化疗对Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者疗效进入瓶颈期,且伴有明显的不良反应,故在Ⅲb～Ⅳ期NSCLC中推广应用具有一定局限性。本研究回顾性分析信迪利单抗联合安罗替尼治疗Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者相关数据,发现研究组ORR为66.20%、DCR为85.92%,高于对照组的49.18%、65.57%(P<0.05)。安罗替尼通过抑制肿瘤新生血管生成,发挥抗肿瘤作用[12]。SI等[13]研究发现,与安慰剂比较,安罗替尼可提高晚期NSCLC患者总体生存率,无进展生存期较长,说明安罗替尼用于NSCLC抗肿瘤作用显著。信迪利单抗属PD-1抑制剂,可阻断导致肿瘤免疫耐受PD-1/PD-L1通路,达到治疗肿瘤目的[14]。此外,信迪利单抗可激活免疫T细胞,降低晚期NSCLC患者肿瘤细胞活性,对晚期NSCLC患者病情缓解具有重要作用。安罗替尼可增加血管通透性,在此基础上应用信迪利单抗可促进药物作用至肿瘤部位,更好地发挥药理作用,二者联合发挥多靶点作用机制,达到对肿瘤免疫杀伤和监视作用,促使肿瘤免疫应答产生,从而提高ORR及DCR。肿瘤标志物为临床评估疗效常用指标之一,CEA存在于癌组织黏蛋白及胚胎组织中,在恶性肿瘤患者血清中呈高表达,CA125为糖链抗原,在卵巢癌、肺癌、肠癌等癌组织中大量存在[15-16]。本研究发现,与对照组相比,研究组血清CEA、CA125水平较低,说明信迪利单抗联合安罗替尼治疗Ⅲb～Ⅳ期NSCLC,可显著降低血清肿瘤标志物水平。推测其作用机制,可能是安罗替尼在抑制微血管生成方面作用显著,有助于肿瘤血管消退,联合应用信迪利单抗可促进T细胞致敏和活化,建立免疫许可的微环境,二者协同发挥更大的抗肿瘤活性。

免疫治疗逐渐成为中晚期肺癌治疗重点关注内容,由本研究结果可知,与对照组相比,研究组CD4+、CD4+/CD8+较高,提示信迪利单抗联合安罗替尼治疗Ⅲb～Ⅳ期NSCLC,可有效改善患者T细胞功能,激活机体免疫系统,可能是因为信迪利单抗可靶向结合T细胞表面的PD-1,阻断其与肿瘤微环境中的PD-L1结合,可重建肿瘤免疫监测机制,抑制肿瘤细胞免疫逃逸,相关免疫指标得到有效调整[17-20]。有报道提出[21],黏附分子形成是肺癌远处转移发生的重要原因之一,sICAM-1、sVCAM-1为临床研究较多的典型黏附分子。由本研究数据可知,治疗3个周期后研究组血清sICAM-1、sVCAM-1含量较对照组低(P<0.05),可见,信迪利单抗联合安罗替尼用于Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者,可减少患者黏附分子表达,从而降低肿瘤转移风险,但具体作用机制,还需进一步深入探究。临床实践发现中晚期NSCLC患者生存质量普遍低下,故本研究尝试探讨不同治疗方案对Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者生存质量的影响,发现信迪利单抗联合安罗替尼可提高患者生存质量,此外,与对照组相比,治疗期间并未增加用药不适症状,提示上述方案治疗安全性良好。

综上所述,信迪利单抗联合安罗替尼治疗Ⅲb～Ⅳ期NSCLC患者疗效显著,可降低肿瘤标志物表达水平,改善机体免疫功能,降低肿瘤转移风险,提高患者生存质量,且安全性良好。但本研究亦存在不足之处,未对患者的治疗满意度进行评估,样本量有待进一步提高,后续可进行更全面的多中心研究,旨在提供更好的控制、缓解Ⅲb～Ⅳ期NSCLC治疗方案。