古镈源 肖胜友 刘琛 程永浪 付文广

摘要：

酒精性肝病（ALD）是世界范圍内最常见的慢性肝病之一，包括脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化不同阶段。粪肠球菌是医院常见获得性感染菌群，对于酒精性肝炎患者预后具有重要影响。本篇综述重点介绍了ALD的发病因素和粪肠球菌的致病机理，总结了粪肠球菌在ALD中的研究进展，简述了临床上对于粪肠球菌感染的检测和治疗方法。由于临床上感染溶细胞性粪肠球菌的ALD患者死亡率极高，因此深入认识粪肠球菌成为当下重要问题。

关键词：

肝疾病， 酒精性； 粪肠球菌； 胃肠道微生物组； 肠黏膜

基金项目：

国家自然科学基金（82170587）； 泸州市人民政府-西南医科大学科技战略合作重点项目（2021LZXNYD-Z01）

Research advances in the role of Enterococcus faecalis in alcoholic liver disease

GU Boyuana， XIAO Shengyoua， LIU Chena， CHENG Yonglanga， FU Wenguanga，b. （a. Department of General Surgery （Hepatopancreatobiliary Surgery）， b. Academician （Expert） Workstation of Sichuan Province， The Affiliated Hospital of Southwest Medical University， Luzhou， Sichuan 646000， China）

Corresponding author：

FU Wenguang， fuwg@swmu.edu.cn （ORCID：0000-0003-3672-9728）

Abstract：

Alcoholic liver disease （ALD） is one of the most common chronic liver diseases worldwide and includes the different stages of steatosis， steatohepatitis， fibrosis， and liver cirrhosis. Enterococcus faecalis is a common bacterium for nosocomial infection and has a significant impact on the prognosis of patients with alcoholic hepatitis. This review mainly introduces the pathogenesis of ALD and the pathogenic mechanism of E. faecalis， summarizes the research advances in E. faecalis in ALD， and briefly describes the detection and treatment methods for E. faecalis infection in clinical practice. Since there is an extremely high mortality rate in ALD patients with lytic E. faecalis infection， an in-depth understanding of E. faecalis has become an important issue nowadays.

Key words：

Liver Diseases， Alcoholic； Enterococcus faecalis;  Gastrointestinal Microbiome;  Intestinal Mucosa

Research funding：National Natural Science Foundation of China （82170587）； Luzhou Municipal Peoples Government-Southwest Medical University Science and Technology Strategic Cooperation Project （2021LZXNYD-Z01）

过量饮酒是当代社会中的一个严重健康问题。大量饮酒会导致人体内多器官病变［1］。而肝脏是负责乙醇代谢的主要器官，在过量饮酒后出现氧化应激、乙醛和LPS积累会造成更大的组织损伤［2］。酒精性肝病 （ALD）是世界范围内与酒精相关发病率和死亡率最高的疾病［2-3］。肝脏与肠道的解剖结构密切相关，而酒精使肠道黏膜受损和粪肠球菌在内的肠道菌群生态失调是ALD发生的重要机制。粪肠球菌是人类肠道微生物群中一种正常菌群，是院感常见菌群之一。在肠道生态失调和宿主免疫缺陷的条件下，这种菌体则变成机会性病原体，从而介导ALD的发生。目前，粪肠球菌对于大部分抗生素已产生较强的耐药性，并且感染溶细胞性粪肠球菌的酒精性肝炎患者死亡率高达89%，因此重视粪肠球菌感染带来的危害成为当下一个重要问题。因此，本文就粪肠球菌在ALD中的研究进展作一综述。

1 ALD概述

ALD是世界最常见的肝病之一，也是当前世界范围内肝硬化和肝脏相关死亡的主要原因之一［4-5］。根据全球疾病负担项目统计，2016 年有1 256 900例患者死于肝硬化和慢性肝病。其中，334 900例（27%）患者与酒精相关。此外，有245 000例患者死于与酒精相关的肝细胞癌（HCC），占所有HCC相关死亡人数的 30%［6］。 将全球疾病负担研究2010 的数据基于不同地区将酒精作为疾病或死亡风险因素建模，分析发现酒精引起的肝硬化相关死亡占所有肝硬化相关死亡人数的 47.9%［5］。而临床上感染溶细胞素性粪肠球菌的酒精性肝炎患者中89%在入院后 180 天内死亡，其中72.2%死于肝衰竭及其相关并发症［7］。

1.1 ALD病理特征 ALD的发生主要由酒精及代谢过程所致，酒精能夠导致肠道细胞损伤和肠上皮细胞死亡，降低Caco-2肠上皮细胞中紧密连接相关重要蛋白的mRNA，以及降低紧密连接蛋白，闭合蛋白和胞质紧密粘连蛋白1抗体（zonula occludens-1，ZO-1）的表达从而破坏肠道屏障，改变肠道的通透性。此外，酒精也能增加线粒体内活性氧的形成和降低线粒体谷胱甘肽GSH含量，使这些肝细胞进一步受到氧化损伤。由于肠道通透性的改变，肠道更容易发生细菌易位及其代谢产物的传播，加上氧化应激损伤，从而诱导ALD的发生并加重进展为酒精性脂肪性肝炎［8］。

研究最新发现ALD发病中的一条新通路即FK506 结合蛋白 51 （FK506 binding protein 51，FKBP51）可以与 yes 相关蛋白 （Yes-associated protein，YAP） 上游激酶和哺乳动物 Ste20 样激酶1相互作用，影响其和乙醇磷酸化 YAP 的能力，导致 YAP 核转位和TEA域家族成员1（TEA domain family member 1，TEAD1）激活。 TEAD1的激活使其靶标CXC-趋化因子配体1（C-X-C ligand 1，CXCL1）的表达增加。CXCL1 是一种介导中性粒细胞募集趋化因子，能够引起肝脏炎症和中性粒细胞浸润。而在感染溶细胞素性粪肠球菌的患者中CXCL1也呈高表达趋势，从而参与ALD的进展。

1.2 ALD与肠道菌群关系 肠道是人体内最大的微生物库，肠道及其微生物群（细菌和其他微生物）具有共生关系，其中85% 的微生物为细菌，大部分有助于消化、合成维生素和抵抗肠道病原体定植，但是致病微生物与共生微生物之间平衡失调能够影响ALD的进展。如粪肠球菌，在长期饮酒者体内，由于肠道菌群生态失调、肠黏膜改变和肠道通透性增强，从而发生细菌易位并产生大量代谢产物，介导ALD的发生和进展［9］。

酒精性肝损伤的严重程度与 ALD 患者肠道内特定的微生物群特征相关，促进ALD患者肝损伤的细菌种类包括菌群失调的拟杆菌门以及Bilophila wadsworthia、Alistipes和 Escherichia Coli［10］。而存在于黏膜屏障中的Akkermansia muciniphila和产生丁酸的Prausnitzii具有抗炎和保护胃肠道黏膜的作用［11-12］。与ALD 相关的肠道微生物群还能使Muc2等粘蛋白、Reg3b和Reg3g表达下调，导致肠道菌群失调和细菌易位并增加黏附细菌的数量［13］。而ALD患者出现菌群生态失调，一方面能够诱导肠道屏障损伤，促进脂多糖产生和其他病原体相关分子模式易位并加重肝脏炎症损伤。如粪肠球菌携带的GelE基因，既是检测其的标志物，也能改变肠道通透性，与粪肠球菌的肝脏定植增加相关［14］。此外，GelE基因也参与加工pro-基质金属蛋白酶（MMP）-9 以激活 MMP-9，而活化的 MMP与粪肠球菌所产生的明胶酶也能改变肠道通透性［15］。另一方面，肠道部分革兰阳性球菌产生相关的外毒素也会加重ALD的进展，如粪肠球菌的溶细胞素能够直接导致肝细胞死亡和肝损伤［16］。由此可见，粪肠球菌及其代谢产物参与ALD发生发展的多个过程。

2 粪肠球菌与ALD的关系

肠球菌属在大多数人类和动物的胃肠道中是天然定植菌，通常作为益生菌存在，但同时仍具有致病的潜力，如肠球菌导致的感染性心内膜炎［17］。肠球菌属中的粪肠球菌是一种能够通过依赖细胞骨架成分的侵袭途径，进入哺乳动物细胞并在其中存活的细胞外细菌［18］。目前越来越多的证据表明肠道粪肠球菌能够到达患者的肝脏，并通过脂磷壁酸在 HepG2 肝细胞中内化［19］。此外，Duan等［20］发现粪肠球菌在ALD患者肠道中大量增加，但酒精性肝炎的病死率与粪肠球菌的数量无关，而与分泌的溶细胞素相关。

2.1 粪肠球菌 肠球菌属是一类人体内普遍存在的革兰阳性球菌，与人类健康息息相关，是医院相关性感染的主要病原体之一。粪肠球菌是肠道正常菌群，但其在机体免疫力下降时能够发挥致病作用并且有极高的病死率，因此成为严重的医疗保健问题，例如粪肠球菌引起的感染性心内膜炎和尿路感染［21-23］。除此之外，粪肠球菌目前已经被确定为导致ALD肝损伤的病原菌之一［18］。粪肠球菌是一类革兰阳性兼性厌氧，可形成不同长度链的椭圆形球菌。其基因组大小范围约2.3～5.4 Mb，预测基因数量为 2 154～5 107 个，其中核心基因组的基因数量范围为 605 ～1 037 个，但粪肠球菌的GC含量较低仅占34%～45%［24］。粪肠球菌对环境抗性强，在恶劣条件下（包括高盐浓度）和宽温度范围（10  ℃～＞45  ℃）下具有生存的能力，并且对常见的防腐剂、消毒剂以及紫外线辐射也具有更强的抵抗力。粪肠球菌存在于自然界中多种宿主体内并且相互关联，包括无脊椎动物、昆虫和哺乳动物［23］。而在人类中，粪肠球菌是肠道最早最常见的定植菌之一，是正常肠道微生物组的重要组成部分，每克粪便中大约定植有1 011 个细菌株［25］。在20世纪80年代初开始出现多种抗生素耐药的肠球菌菌株，现在已成为全球耐药性细菌感染的主要原因。耐多药粪肠球菌的基因组包含 25% 以上包括与耐药性和毒力因子相关的可移动基因元件，这些移动基因元件可通过与信息素反应型质粒、结合质粒或结合转座子相结合，从而在粪肠球菌之间传播耐药性和毒力相关基因［26］。

2.2 溶细胞素与ALD 溶细胞素是一种由高毒力的粪肠球菌菌株表达的成孔外毒素（是否产生溶细胞素是粪肠球菌的可变性状［7］），其活性形式是由独立基因 cylLL 和 cylLS12 编码并翻译后修饰的肽链CylLL 和 CylLS，对细菌和真核细胞具有溶解作用。在动物模型和临床研究中发现溶细胞素与粪肠球菌的毒力呈正相关，在动物实验中发现小鼠通过腹膜内注射含有编码溶细胞素的质粒 pAD1 的粪肠球菌菌株，比非编码溶细胞素的菌株毒力增强［7］。在人体内，研究［20］表明89%的溶细胞素阳性酒精性肝炎患者在入院后180 天内死亡（其中72.2%的患者死于肝衰竭）。一项回顾性研究［27］也表明，即使在控制了粪肠球菌的耐药性并针对感染进行治疗，溶细胞性粪肠球菌感染患者出现急性终末期结局（诊断后3周内死亡）的风险比非溶细胞性粪肠球菌感染患者增加了5倍。Garsin等［28］证实了在秀丽隐杆线虫模型中，分泌溶细胞素的粪肠球菌具有更强的毒性，死亡率显著升高。粪肠球菌的天然结合质粒除了编码Cyl以外，还能产生一种名为 AS 的细胞表面蛋白，其可促进质粒转移以及粪肠球菌与宿主组织相结合。但是，Cyl 是一种独立的毒力因子，其介导的粪肠球菌对于秀丽隐杆线虫杀伤作用与 AS 的存在与否无关。

2.3 粪肠球菌的免疫逃逸作用 溶细胞性粪肠球菌促进远端器官感染引起发病，由于其裂解肠上皮细胞的能力使粪肠球菌能够进入血流，从而定殖在远处部位。此外，粪肠球菌能够黏附于肠上皮细胞并刺激局部黏膜免疫，但不诱导炎症信号传递［29］。这是因为粪肠球菌能够裂解中性粒细胞和巨噬细胞，以及其分泌明胶酶（一种锌金属蛋白酶）和两种荚膜多糖血清型（C 和 D）也有助于其完成逃避免疫监视等免疫反应［7，30-31］。而ALD患者在酒精的作用下会出现肠道屏障功能降低和菌群失调，加上粪肠球菌裂解细胞和免疫逃逸的能力，以至于粪肠球菌及其代谢产物更易透过肠道黏膜屏障，通过肠肝轴到达肝脏定植从而发挥致病作用。并且即使被多形核白细胞和巨噬细胞吞噬，粪肠球菌仍能够抵抗其中的细胞内杀伤作用［32］。而巨噬细胞内的存活的粪肠球菌更易穿过肠上皮，导致粪肠球菌在全身传播并定植［33］。但是，由TLR-5 和 IL-22 的信号通路所介导产生的免疫因子 RegⅢγ能够抑制粪肠球菌在体内的生长和定植，其中IL-22信号通路已被证明在机体免疫粪肠球菌定植时起重要作用［34-35］。此外，糞肠球菌还能通过募集抗因子H抗体来逃避通过替代途径激活的补体所介导杀伤作用［36］。

2.4 粪肠球菌介导ALD的机制 在长期大量饮用乙醇的小鼠模型实验中，用溶细胞性粪肠球菌菌株［FA2-2（pAM714）］，非溶细胞性粪肠球菌菌株［FA2-2（pAM771）］和对照组PBS对小鼠进行灌胃，接受溶细胞性粪肠球菌灌胃的小鼠的病理和免疫组化检测发现其转氨酶、脂肪变性、炎症和纤维化增加，IL1b、Cxcl1 和 Cxcl2等炎性因子和趋化因子呈高表达，这些指标均高于非溶细胞性粪肠球菌和PBS灌胃组。Cxcl1是ALD的生物标志物，通过 CXCR2 促进中性粒细胞浸润到肝脏介导ALD的发展，并在FKBP5-YAP-TEAD1-CXCL1轴相关的ALD 发病机制中发挥重要作用［37-39］。因此发现，决定酒精性肝炎的严重程度和病死率的是产生溶细胞素的粪肠球菌量，而非患者体内所有粪肠球菌的数量。在对实验室和临床上与溶细胞素相关的参数进行单因素逻辑回归分析，以及使用Cox 回归分析评估溶细胞素与酒精性肝炎患者生存率的关系后，发现检测ALD患者体内的溶细胞素，可以评估ALD相关进展结果和恶化死亡的预后情况，并且该指标比 MELD、ABIC 和DF等评分模型更能准确的预测病死率［20］。但通过16sRNA基因测序发现，无论是否为溶细胞性的粪肠球菌，均未显著改变肠道微生物群的组成，也不影响乙醇在肠道的吸收或在肝脏的代谢。溶细胞素介导肝病发挥其毒性作用也并不依赖于乙醇，而是使肝细胞气孔形成从而裂解死亡［7］。粪肠球菌还能诱导产生活性氧，损伤线粒体，从而参与酒精性肝炎的发病。除此以外，血凝素和脂肪酶在粪肠球菌的感染致病机制中也发挥了作用，但是具体机制尚待研究［40］。

3 粪肠球菌的检测

粪肠球菌是过氧化氢酶阴性的革兰阳性球菌，为目前医院获得性感染的常见细菌。临床上对于该病原体的诊断方法通常包括核酸检测、培养和生化分析的 PCR以及免疫学方法。目前，Nazari-Vanani等［41］制造了粪肠球菌DNA 生物传感器用于量化细菌基因组，从而对人体样本中的粪肠球菌检测，为临床诊断与检测提供了新思路。此外，生物传感器和分析装置也能够替代传统检查方式检测检测病原体［42］。

而溶细胞素阳性粪肠球菌的毒素是由独立基因编码，因此临床上可以对CylLL和CylLS基因进行实时荧光定量PCR，以检测患者体内粪肠球菌是否具由溶细胞性。其编码CylLL的正向引物序列为5-CTGTTGCGGCGACAGCT-3，反向引物序列为5-CCACCAACCCAGCCACAA-3；而CylLS基因的正向引物为5-GTAAAATAAGTAAAATCAAGA-AAACTATTACTC-3，反向引物序列为5-CAAAAGAAGGACCAACAAGTTCTAATT-3 ［43］。

4 粪肠球菌的治疗

粪肠球菌是目前第三常见的医院感染病原体。在美国，2011—2014年粪肠球菌引起的医院获得性感染高达14% ，并呈持续上升趋势［34］。粪肠球菌引起的手术部位感染、菌血症、尿路感染和心内膜炎等对于万古霉素等常规抗生素均已产生一定的耐药性。其多种抗生素耐药与功能性 CRISPR-Cas 系统的缺失密切相关［44］。目前临床上主要使用氨苄青霉素和庆大霉素联合用药与氨苄青霉素和头孢曲松联合用药治疗粪肠球菌感染。但有研究［45］表明氨苄青霉素和头孢曲松联合用药更安全。在临床治疗中，达巴万星成功治疗1例脓胸患者的粪肠球菌菌血症，提示达巴万星可能是临床上治疗粪肠球菌感染的新方案［46］。而对于多耐药的粪肠球菌感染，干扰素γ与万古霉素或庆大霉素的联合使用能够改善治疗效果［47］。目前，临床上对于耐多药粪肠球菌感染最后选择通常为替加环素，但一些菌株16SrRNA 位点或 30S 核糖体蛋白 S10 的突变导致对于替加环素产生耐药性。因此，寻找新治疗溶细胞素性粪肠球菌感染的方法成为当务之急［48］。

应用噬菌体替代抗生素治疗感染是一个新方向。在既往研究中，噬菌体在胃肠道、泌尿道以及其他器官系统感染的患者中治疗效果参差不齐，但明确了噬菌体治疗能够安全替代抗生素［49］。Duan等［20］发现在小鼠体内，针对粪肠球菌的特异性噬菌体可以诱导免疫反应并减轻酒精性相关疾病的炎症、肝损伤和脂肪变性，并正在开展相应的临床试验。另一项研究［14］表明，终末期肝硬化患者的次级胆汁酸——脱氧胆酸（deoxycholanic acid，DCA）和石胆酸的浓度显著低于健康人群。进一步研究发现，以DCA为主的次级胆汁酸的减少会增加粪肠球菌定植于肝脏的数量。因此，对于感染溶细胞性粪肠球菌的ALD患者而言，补充DCA是改善ALD进展的新方法。此外，由于粪肠球菌常在医院环境中生长，菌体表面往往会形成一层生物膜，以保护其受到抗生素和外界环境的影响。而Tatta等［50］研究表明类萜类衍生物能够有效防止生物膜形成，抑制粪肠球菌数量，因此具有开发为新型抗粪肠球菌药物的潜力。此外，气态臭氧和氢氧化钙对于肠道的粪肠球菌具有抗菌作用，能够减轻粪肠球菌及其代谢产物对于肠黏膜屏障和肠肝轴的影响，从而改善ALD［51-52］。

5 總结

ALD是全球最常见的酒精性相关疾病，主要是因为过量饮酒引起破坏黏膜屏障和肠道菌群生态失调，导致肠道通透性增加和细菌及其代谢产物通过肠系膜静脉和门静脉循环移位到达肝脏，从而产生氧化应激和内毒素血症引起肝组织损伤。酒精也能使肠道菌群失调，导致革兰阴性菌为主的部分肠道细菌种类升高以及易位，而这部分肠道细菌及其代谢产物能够引起机体炎症和内毒素血症，进一步引起肝细胞死亡。而肠道菌群中的以粪肠球菌为代表的革兰阳性菌分泌外毒素等细菌产物参与ALD的发病。因此，粪肠球菌的研究在防治ALD发挥着越来越重要的作用。

粪肠球菌是一种存在于人类肠道微生物群中的正常菌群。但在特定条件下，这种共生菌会变成导致ALD的病原菌之一。粪肠球菌能够影响肠道黏膜屏障和肠肝轴，并且高毒力的粪肠球菌菌株可表达溶细胞素溶解细菌和真核细胞，在ALD进展中发挥重要作用。但是，目前关于粪肠球菌和ALD之间的具体分子机制仍然需要进一步探索。最后，由于粪肠球菌已成为一种耐多药的医院获得性感染的病原体，因此寻找新的针对粪肠球菌感染的有效方法也是目前一项重要课题。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：

古镈源负责资料分析，撰写论文；肖胜友、刘琛参与文献收集与整理；程永浪负责论文修改；付文广负责拟定课题设计、写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

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收稿日期：

2022-10-16；錄用日期：2022-11-28

本文编辑：王亚南

引证本文：

GU BY， XIAO SY， LIU C， et al.

Research advances in the role of Enterococcus faecalis in alcoholic liver disease［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（7）： 1696-1702.

古镈源， 肖胜友， 刘琛，  等.

粪肠球菌在酒精性肝病中的研究进展

［J］. 临床肝胆病杂志， 2023， 39（7）： 1696-1702.