郑博文 刘华亭 范晓阳 侯彦婕 刘光珍

[关键词]肾小管上皮细胞；机制；纤维化；炎症

肾小管上皮细胞（tubularepithelialcells，TECs）在慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）进展中发挥重要作用。TECs面对各种损伤发生免疫应答的过程中产生并释放多种具有生物活性的分子，促进肾脏炎症及纤维化。

1 TECs的炎症反应

TECs在肾脏损伤中会被诱导转变为具有分泌作用的细胞表型，随之产生和释放促炎介质，加速炎性细胞的募集，最终使得肾小管间质发生炎症因子浸润。

1.1 促炎因子

损伤的TECs可通过炎性细胞和促炎因子（如白介素、生长因子），促进炎性反应和免疫反应，导致肾纤维化。TECs活化后会具有炎症表型，直接产生炎症细胞因子或通过浸润的白细胞间接产生炎症因子，以此来驱动免疫反应[1-2]。

1.2 趋化因子

趋化因子是一类细胞分泌的具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力的小细胞因子或信号蛋白（如CCL2和CCL5），TECs受到损伤后，会分泌CCL2和CCL5来招募单核细胞。这些单核细胞调节TECs趋化因子的分泌，并控制促炎因子的产生[3-4]。这可以加剧部分上皮间质转化（epithelialtomesenchymaltransition，EMT）的进展，从而加重肾纤维化[5]。

1.3 活性氧

TECs受到损伤后会产生过多的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS），从而发生氧化应激促使多种反应而加剧CKD的进展[6-7]。白蛋白通过表皮生长因子受体刺激ROS生成，还可以在ROS影响的线粒体NACHT结构域、LRR结构域和含有NLRP3炎性小体的PYD结构域的激活，诱发肾小管间质炎症细胞浸润。TECs中ROS的产生过量可导致炎症，最终促进肾脏纤维化。

1.4 C反应蛋白

C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）是诸多肾病的致病介质[8-9]。在糖尿病和单侧输尿管梗阻性肾病模型中，TECs产生的CRP通过TGF-β/Smad和核转录因子（nuclearfactor，NF）-κB信号通路，与免疫球蛋白GFc段受体Ⅱ结合促进炎症反应并诱导TECs的凋亡。在CRP与凋亡的TECs结合后，CRP通过Wnt/β-catenin和ERK1/2信号通路参与EMT的过程，加剧肾脏炎症及纤维化[10-12]。

2 TECs的纤维化反应

在严重或重复性损伤后，TECs会改变结构和表型并产生促纤维化因子。

2.1 生长因子

长期以来，大众广泛认知转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）是重要的促纤维化生长因子[13-17]。TECs通过TGF-β1诱导后可转分化为肌成纤维细胞[18]。TECs产生的TGF-β信号有作用于自身产生血小板衍生生长因子和结缔组织生长因子，其刺激邻近成纤维细胞并促进肾小管间质纤维化（tubulointerstitialfibrosis，TIF）[16]。TGF-β的经典途径有两条信号通路，分别是TGF-β/Smad和骨形态发生蛋白/Smad信号通路。这两条信号通路中相似的下游Smad信号通路的作用是相反的。肾纤维化可大量激活Smad2、Smad3，Smad2起抗肾纤维化作用，Smad3起促肾纤维化作用[17，19]。

2.2 肾素-血管紧张素系统

血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是RAS驱动肾纤维化的主要生物活性产物。大量证据表明，肾脏中的AngⅡ主要是由血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）生成的。而AGT由TECs产生，随后被递送至肾脏。研究证明，AngⅡ刺激TECs表达TGF-β，上调TGF-β的特异性受体，进一步增强其促炎和促纤维化的作用。AngⅡ可直接作用于TECs介导TIF的进展[20]。

2.3 Wnt、Hh和Notch

适度的Wnt/βcatenin活化后能够提高TECs的存活率，从而缓解疾病进展。该通路过度活化则会诱使促纤维化基因表达，成纤维细胞被迅速激活，促进肾小管间质纤维化，进而导致肾纤维化。

Hedgehog（Hh）信号具有3个Hh配体，分别是SonicHedgehog（SHH）、IndianHedgehog（IHH）和DesertHedgehog（DHH）。谱系追踪研究表明，在梗阻性肾病模型中SHH和IHH表达上调[21-23]。在成纤维细胞中SHH信号被激活，使α-平滑肌肌动蛋白、结蛋白、胶原蛋白和纤连蛋白表达[24]。

在患病肾脏中的TECs上Notch信号会被激活从而发生高表达，并与TIF和肾功能不全的程度相关。该信号通路在健康肾脏中处于抑制状态，但在肾脏损伤时会被重新激活[24]。

2.4 外泌体

肾脏中的外泌体是由肾脏细胞分泌的磷脂双层囊泡，具有细胞间通信的功能，并与肾功能的损伤和疾病的发展有关。其中，受到损伤的TECs会分泌含有TGF-βmRNA的外泌体，通过微泡转移，促进TECs的表型转变，使肾脏纤维化发生[25-26]。白蛋白使TECs产生含有单核细胞趋化蛋白1mRNA的外泌体，能够迅速招募巨噬细胞，加重肾小管间质炎症[27]。

2.5 部分EMT形成

最近的研究表明，EMT实际上是一个变化过程。TECs可能在获得部分间充质标志物的同时失去一些上皮标志物，这便是“部分EMT”[28-30]。而此过程涉及的信号通路比较复杂，与上述介导肾纤维化的通路有重叠，包括TGF-β1/Smad通路、整合素连接激酶通路、Wnt/β-catenin通路、p38MAPK通路、Hedgehog通路等[12，31-33]。发生部分EMT的TECs還会引起G2/M细胞周期阻滞，从而抑制了TECs的正常修复。激活TGF-β和NF-κB信号通路导致肾小管间质的炎症及纤维化，最终促使肾纤维化。

总之，损伤的TECs可通过多种机制直接促进小管间质炎症及纤维化的发展。CKD中的TECs损伤会产生促炎因子、趋化因子、ROS、CRP、生长因子、外泌体；也会通过肾素-血管紧张素系统、细胞信号通路活化以及部分EMT机制，加剧肾小管间质炎症及纤维化从而加重肾脏损伤。因此，维持肾小管的正常功能，恢复CKD中受损肾小管的分泌功能将成为治疗CKD患者的重要目标。