曹波 李轶 任庆广 莫世赞 魏人前 梁华杰 谭小波

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种风湿性疾病，通常影响骶髂关节和脊柱。目前，强直性脊柱炎的发生率逐年升高，且逐渐年轻化，极易致残[1-3]。强直性脊柱炎作为一种慢性自身免疫系统性炎症[4]，好发于青年男性[5]。过去的十年中积累的数据表明，神经、内分泌、免疫系统在强直性脊柱炎的发病机制中起作用[6-7]。免疫系统是一种宿主防御系统，它结合多种机制来保护生物体免受多种病原体和疾病发展的影响。内分泌疾病涉及内分泌和免疫系统的相互作用和多种免疫过程。与遗传和环境因素相关的免疫耐受缺陷导致自身免疫性疾病的发展，如强直性脊柱炎、自身免疫性甲状腺炎和1型糖尿病。强直性脊柱炎的发病机制可能与主要人类白细胞卵母细胞抗原（human leuc oocyte antigen，HLA） B-27有关。对类风湿性关节炎患者的研究广泛支持以下假设：下丘脑-垂体-肾上腺（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）轴在免疫炎症过程的反调节中起着关键作用。因此，HPA轴反应的失调可能使个体易患慢性炎症性疾病，包括强直性脊柱炎，或影响其严重程度。与类风湿性关节炎相比，很少有公开发表的报告涉及强直性脊柱炎中HPA轴的活动。由于受到自身免疫系统的攻击，常伴有自身其他腺体功能减退的自身免疫性疾病[8]，根据现有的横断面数据，无法明确评估强直性脊柱炎患者HPA轴的整体活动是否发生改变。因此，HPA轴功能的动态测试，如血液中糖皮质激素监测，将有助于进一步了解HPA功能。进而判断是否合并肾上腺皮质功能减退。一般来说，肾上腺糖皮质激素的基础水平，尤其是血浆中早晨皮质醇浓度可能反映肾上腺功能不全[9]。如果忽视治疗方案将很难规范治疗，效果差，若强直性脊柱炎患者术后由于肾上腺皮质激素得不到及时足量的补充极易发生肾上腺皮质危象，给患者生命带来极大的风险，也给临床医生带来极大的挑战。文章回顾性研究收集2018年5月—2020年5月广州医科大学第六附属医院骨科中心收治的20例AS男性患者，诊断依据为2010年中华医学会风湿病学会强直性脊柱炎诊断治疗指南[1]，27例健康正常男性作为对照组，进行血清肾上腺糖皮质激素检查，比较血清中血清水平的差异情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例的纳入标准：（1）强直性脊柱炎诊断标准为纽约强直性脊柱炎诊断标准[10-11]：①出现腰背痛的临床症状持续≥3个月，疼痛症状随活动量增加改善但是患者休息后不减轻。②腰椎前后和侧屈活动明显受限。③胸廓的扩展范围低于同年龄同性别正常值。④双侧骶髂关节炎Ⅱ～Ⅴ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ～Ⅳ级。符合①～③中任何一条合并第④条即可诊断。

病例的排除标准：排除已诊断为肾上腺皮质功能不全者；患者合并有单一或者几种较严重的内科疾病，如脑梗、高血压、糖尿病、呼吸系统疾病、冠心病、严重的骨质疏松症等。

本次研究共纳入20例AS患者，健康对照组27名，均为男性。对照组和AS患者组平均年龄分别为（32.90±11.18）岁、（33.15±9.80）岁，符合我国将青年年龄定义14～35周岁之间的定义，AS组和健康对照组的身体质量指数（body mass index，BMI） 分 别 为（31.15±3.79）kg/m2和（30.63±5.36）kg/m2，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

整个研究过程是根据赫尔辛基宣言与世界人权宣言原则进行。本研究由清远市人民医院伦理委员会通过的。

1.2 方法

记录对照组和AS组的患者年龄、BMI，AS患者的病程、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、人类免疫白细胞抗原B27（human leukocyte antigen B27，HLA-B27）。分别于空腹早晨8∶00及16∶00抽取静脉血，将血样收集到含有乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）或肝素作为抗凝剂的聚乙烯管中，并立即冷却。离心后，将血浆等份储存在-20℃，直到分析肾上腺皮质激素（adrenocortical hormone，ACH）。

1.3 观察指标

利用Bath强直性脊柱炎疾病活动评分（bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI）[12-13]来区分性脊柱炎患者的病情活动或者稳定，内容为患者感受的疲劳/困倦的程度，过去1周患者感受到的颈、背和髋疼痛的程度，患者感受到的不包括颈、背和髋痛其他关节疼痛/肿胀的疼痛程度，患者感受到的来与外界的触痛或压痛导致不适的程度，在清醒后感受到的晨僵的总体程度，清醒后晨僵持续多长时间。以上问题通过10 cm的视觉模拟评分尺（visual analogue scale，VAS）来进行评价（0分代表没有，10分代表非常严重），6项总共60分除以6为最终的分数。平均分＜4.0为稳定，4.0～6.0分参考实验室检查确定为活动或者稳定。Bath强直性脊柱炎功能指数（bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI）[14]评估强直性脊柱炎研究对象的临床症状及疾病进展情况。根据10个问题的提示，患者无需借住别人的帮助或其他辅助器材患者可穿袜子或贴身衣服；患者无需辅助器材患者可向前弯腰拾取地上的钢笔；患者需别人帮助或借助辅助器材从相对高的储物架上拿取物品；患者需用手或者借助别人帮助患者在没有扶手的餐桌椅上完成从坐着到站立起来的姿势改变；患者需他人帮助在地板上完成从仰躺着地站立起来的改变姿态；患者能不需要辅助支撑站立10 min；患者能借用楼梯扶手或其他助行器行走12～15级台阶，患者一步一台阶，且可以转身从肩膀处向后后视，患者能完成体力活动，患者能在家完成一整天的家务以及在单位完成1 d的工作。同样采取10 cm的视觉模拟评分尺（visual analogue scale，VAS）[15]来进行评价（0分代表容易完成，10代表非常严重）要求患者根据完成列举活动时的难易程度对应在标尺上对应位臵用标出。强直性脊柱炎研究对象的影像学表现用改良斯托克强直性脊柱炎脊柱评分（modified stroke ankylosing spondylitis spine score，mSASSS）[16-17]评估。mSASSS是Stoke AS脊柱评分（stoke ankylosing spondylitis spine score，SASSS）的改良版。SASSS根据腰椎后角和前角是否有侵蚀、硬化、方形化，是否有骨赘形成和全骨桥接进行评分，对变化的敏感性较低。而mSASSS在SASSS的基础上增加了对颈椎的评分，范围为0～72分：1 腰椎：侧位片观察第12节胸椎下缘、所有5个腰椎椎骨以及骶骨的上缘。采用相应的评分标准，即0=无异常，1=侵蚀、硬化或方形化，2=骨赘，3=各部位全部骨桥接。2 颈椎：侧位片观察第二节颈椎椎骨下边缘到第一节胸椎的上边缘。评分系统与腰椎相同，同时由于第三颈椎侧面边缘原本就是直的形状，所以该椎体不宜被划为方形化，而仅考虑侵蚀和硬化。对双肾及肾上腺B超未见异常。

完善病史采集受试者年龄、BMI、既往有无AS病史、AS患者症状持续时间，同时采集患者血浆CRP、ACH、HLA-B27、BASDAI评分指数、BASFI指数评分、影像学mSASSS评分。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计学软件进行相关统计学分析。计数资料以n（%）表示，行χ2检验，计量资料以（）表示，行t检验，P＜0.05则差异有统计学意义。

2 结果

20例患者8∶00及16∶00血浆皮质激素水平（142.76±9.22）ng/mL、（1.05±7.85）ng/mL低于27名对照组血浆中的平均基础皮质醇浓度（159.85±12.05）ng/mL、（55.90±2.95）ng/mL，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。所有的参与研究受试者中只有AS患者组中有16例既往曾患有AS，其中HLA-B27状持续平均时间为（7.80±2.24） h。AS组的BASDAI评分、BASFI评分、MSASSS评分为（5.30±0.80）分、（51.70±10.18）分、（32.50±9.05）分。AS组的ESR、CRP（28.01±2.38）mm/h、（14.29±1.52）mg/mL均高于对照组[（14.36±1.58 )mg/mL、（0.34±0.86） mg/mL]，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 强直性脊柱炎组健康对照组的基线资料及血清糖皮质激素水平

3 讨论

AS是一种自身免疫性疾病，青年发病居多[4，18]，常合并有内分泌腺体受到攻击，腺体功能减退，肾上腺皮质功能减退，但一直未受到临床医师的重视。AS也属于一种炎症相关性疾病，糖皮质激素具有抗炎作用，很多AS患者未接受规范治疗。目前很多患者长期服用社会上的赤脚医生或者非法诊所江湖秘制胶囊，其中含有大量糖皮质激素[19]。糖皮质激素现在是一种强有效的抗炎药物，几乎可以作用于所有细胞，以抑制炎症或阻止炎症细胞招募到病灶处。糖皮质激素通过糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）这一特定受体发挥作用，GR是核受体家族的成员。因此，糖皮质激素（glucocorticoid，GCS）的许多重要作用是通过许多不同和互补的机制来调节基因转录。靶基因包括大多数炎症介质，如趋化因子、细胞因子、生长因子及其受体。高剂量的外源性激素反馈性抑制促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）分泌，引起肾上腺皮质萎缩或功能不全[20]。研究显示在AS组血清糖皮质激素明显低于对照组，提示AS患者亦有肾上腺皮质功能异常。肾上腺皮质激素的浓度在一天中变化很大，且有一定的规律，表现为6∶00～8∶00血清中糖皮质激素水平最高，以后逐渐下降[21-23]。午夜24∶00～2∶00最低，3∶00～5∶00时又开始上升，至8∶00时又达高峰。

本次研究调查了强直性脊柱炎患者的血清中糖皮质激素水平来评估强直性脊柱炎患者肾上腺皮质功能。本资料收集实验组和对照组于8∶00峰值时及16∶00血清中糖皮质激素浓度下降时查血浆肾上腺皮质激素资料进行分析，结果显示20例患者中，8∶00皮质醇为（142.76±9.22）ng/mL低于正常对照值；16∶00皮质醇为（41.05±7.85）ng/mL也低于正常对照值，表明强直性脊柱炎患者皮质醇有降低的趋势，而这一观察结果本身可能意味着肾上腺对ACTH刺激的反应能力略有下降。基础皮质醇水平的差异也可以解释为对照组受试者在调查前有更高程度的预期应激，或强直性脊柱炎患者先前接受过非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）治疗。然而，本研究没有发现基础皮质醇水平与患者服用药物的治疗时间之间有任何显著相关性。AS患者肾上腺皮质功能低下在一定程度上加重了病情[24]，KOVAC等[25]也发现强直性脊柱炎患者血清中ACTH循环水平低、精氨酸加压素水平高，这可能是皮质类固醇反应与炎症程度相适应。

本研究重点关注血浆中糖皮质激素水平，进一步评估AS患者肾上腺皮质功能是否低下，由于不重视AS患者进行手术后，围手术期管理极易发现顽固性低血压[26]。但是AS患者体内的其他激素水平也不容忽视。如硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）、孕酮（progesterone，17-OHP）。其他研究人员观察到患有强直性脊柱炎的男性和女性患者的DHEAS水平均较低[27]。据报道，50例男性强直性脊柱炎患者的DHEAS水平显著升高[28]。在之前的一项研究中，强直性脊柱炎男性患者血清17-OHP（肾上腺的一种重要产物）水平在与其他脊椎关节病合并时显著升高[29]。强直性脊柱炎患者17-OHP和DHEAS水平的升高可能是慢性炎症疾病的结果，反映了普遍的应激反应或部分亚临床11β或21羟化酶缺乏。同时研究发现强直性脊柱炎中ESR和CRP水平升高表明存在炎症活动。

本研究的不足之处：虽然本研究获得相对可信的临床数据，得到比较有一定说服力的结论，但是本研究也存在一定的局限性。（1）由于病程长也会加重肾上腺皮质功能的损害，后续的研究应将患者病史的长短作为一个因素考虑。（2）本次每个患者和健康志愿者均采集一次血样。由于肾上腺皮质激素的分泌受到情绪等不可控的因素影响，必须强调这是本研究的弱点。（3）本实验纳入的研究对象均来自广州医科大学第六附属医院，存在一定的选择偏移，需要后期行多中心及多级医院的研究论证。（4）研究的样本量偏少，纳入研究的研究对象偏少，且均为男性，需要大样本的研究数据进一步论证。

综上所述，强直性脊柱炎患者的血清糖皮质激素水平低于健康人群的糖皮质激素水平，表明强直性脊柱炎患者肾上腺皮质功能有不同程度的受损。