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2022美国国立综合癌症网络临床实践指南:壶腹部腺癌诊疗解读

2023-04-06孙志鹏吴广东王良束斌黄鑫王鹏飞项灿宏

临床外科杂志 2023年1期
关键词:临床试验腺癌指南

孙志鹏 吴广东 王良 束斌 黄鑫 王鹏飞 项灿宏

壶腹部腺癌是起源于Vater壶腹(ampulla of Vater)区域的恶性肿瘤,其中Vater壶腹是指十二指肠、胰管和胆总管的交叉部位[1],其周围有肝胰壶腹括约肌以及胆总管和胰管末段的括约肌包绕。肝脏分泌的胆汁以及胰腺分泌的胰液经过此区域进入十二指肠,协助机体消化食物。发生于此部位的肿瘤,早期无明显临床症状。随着肿瘤进展,其压迫周围重要脏器,可出现急性胰腺炎,黄疸等症状。

根据不同组织来源,壶腹部腺癌可分为肠型、胰胆管型和混合型。胰十二指肠切除术(Whipple)是目前壶腹部腺癌主要的治疗方法,术后5年生存率可达到32%~69.1%。总体而言,壶腹部腺癌的预后好于胰腺癌(5年生存率约为11%),部分原因是由于早期出现胆道梗阻的表现和较高的根治切除率[2]。

对于壶腹部癌,日本肝胆胰外科学会(JSHBPS)在2007年出版的第1版胆道肿瘤临床实践指南中,阐述了壶腹癌的临床处理策略,并于2019年进行了第3次修订。我国尚未发布针对壶腹部腺癌的指南,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)于2022年3月9日制订并发布了第1版NCCN壶腹腺癌指南[3],该指南基于高质量及最新的循证医学研究证据,制订了壶腹腺癌的临床诊疗建议,为临床医生提供了规范化的循证医学支持。本文将围绕该指南对壶腹部腺癌的诊断和治疗进行解读。

一、壶腹部腺癌的诊断及术前评估

壶腹部肿瘤的诊断需要结合病史、影像和实验室检查综合考虑。壶腹部腺癌早期的临床症状不典型,多数病人的首发症状为进行性加重的梗阻性黄疸,出现该症状时提示肿瘤已波及胆胰管开口,影响胆汁及胰液排出。

1.实验室检查:基础检查主要包括肝功能,因为壶腹癌病人可表现为肝功能异常。同时,血清肿瘤标志物对壶腹部肿瘤的诊断有一定意义,尤其是CA19-9、CA12-5的升高对于诊断壶腹部恶性肿瘤、胰腺癌有重要价值。但是部分良性疾病引起胆道梗阻、黄疸的病人也会发生CA19-9升高,在临床中要引起警惕。

2.影像学检查:根据指南,对于怀疑壶腹部肿物的病人,首先应该行腹部多期和强化CT/MRI检查,这些检查可以精确显示原发肿瘤与肠系膜血管系统的关系及是否存在淋巴结受累。检查最好在手术前4周内进行,并在新辅助治疗后进行,以提供足够的分期及可切除性状态评估[4-5]。指南建议影像学检查扫描层面可以扩展到胸部及骨盆,以判断是否存在远处转移。该指南同时也给出了CT以及MRI的具体参数,可供国内参考。PET/CT目前不作为常规推荐。对于拟行手术和放化疗的病人,应考虑使用腹腔镜探查以排除影像学未发现的转移灶。

3.有创检查:对于壶腹占位诊断困难者,应进一步行食管胃十二指肠镜检查(EGD)以及内镜超声(EUS)引导下的活检,根据活检结果,可将肿物定性为良性(benign)、高度分化不良(high-grade dysplasia)以及腺癌(adenocarcinoma),前两者统称为壶腹部腺瘤(ampullary adenoma),同时该检查可评估通过内镜方法或手术切除的可行性。对于可疑病人,应完善结肠镜检查,以排除同时伴有结肠息肉以及肿物。对于出现胆管炎、严重胆道梗阻症状或者手术因人为原因延迟的病人,可行内镜逆行胰胆管造影(ERCP)检查并进行支架置入以解除梗阻。支架应尽可能短,只有在组织学诊断明确的情况下,才可放置自膨式金属支架(SEMS)。如果ERCP不可行,则可以考虑经皮肝胆管造影(PTC)进行引流。

4.基因检测:相较于JSHBPS2019年制订的壶腹癌诊疗指南,NCCN指南增加了基因检测的建议,指南推荐所有壶腹癌病人进行遗传性突变基因检测,建议对ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PALB2、PMS2、STK11和TP53等基因进行检测以评估遗传性风险。对于这些基因有突变的病人或者有胰腺癌或壶腹癌家族史的病人,均应进行遗传咨询。对于适合抗癌治疗肠道局部晚期或转移的壶腹癌病人,该指南建议进行肿瘤/体细胞分子分析,以识别不常见的突变,包括但不限于ALK,NRG1,NTRK,ROS1,FGFR2,RET等基因的融合,BRAF,BRCA1/2,KRAS,PALB2等基因的突变、HER2基因的扩增,微卫星不稳定性(MSI)和错配修复(MMR)缺陷等。首选对肿瘤组织进行检测,如不可行,可考虑进行游离DNA(cell-free DNA)检测。

二、分期

指南对于壶腹部腺癌分期使用的是美国癌症联合委员会(AJCC)2017年第8版的肿瘤TNM分期。相较于AJCC第7版癌症肿瘤分期,AJCC第8版癌症分期系统更新内容主要包括:(1)T1 进一步分为T1a和T1b,T1a指肿瘤局限于壶腹部或Oddi括约肌内,T1b为肿瘤浸润超出Oddi括约肌范围(括约肌周围浸润)和(或)侵及十二指肠黏膜下层,证据等级Ⅲ级。(2)T2 定义修订为侵及十二指肠固有肌层,证据等级Ⅲ级。(3)T3 进一步分为T3a 和T3b,T3a指侵及胰腺深度≤0.5 cm,T3b为侵及胰腺深度>0.5 cm,或侵及胰周软组织或十二指肠浆膜,但未累及腹腔动脉干或肠系膜上动脉,证据等级Ⅲ级。(4)T4 定义修订为侵及腹腔动脉干、肠系膜上动脉和/或肝总动脉的肿瘤,证据等级Ⅲ级。(5)N1定义为阳性区域淋巴结数1~3枚,N2定义为阳性区域淋巴结数目≥4枚,证据等级Ⅱ级。对应的肿瘤分期也作了相应的修订[6- 7]。

三、壶腹部肿物的治疗

1.壶腹部腺瘤:对于直径在20 mm内的壶腹腺瘤,可选择内镜下切除,包括不典型增生的腺瘤。病变的局部范围可通过内镜检查及图像增强来评估,并通过EUS和MRI/MRCP评估导管内和黏膜下浸润。对于需要通过手术切除的壶腹部腺瘤,手术方式为壶腹部切除术(sugical ampullectomy),手术目标包括广泛切除病变,将胆管和胰管黏膜与十二指肠黏膜仔细吻合重建,并详细标记病变部位进行病理分析。

2.壶腹部腺癌:(1)局限性病灶:对于局限性病变,标准治疗方案是Whipple术,即手术切除胰头、部分胃以及十二指肠、胆总管和胆囊,后进行胰肠吻合、胆肠吻合、胃肠吻合。该手术相对复杂,对术者以及所在医疗团队的要求较高,需要在经验丰富的诊疗中心进行。据统计,大约一半的的壶腹部癌病人可以接受Whipple手术治疗。手术的治疗原则为原发肿瘤以及局部淋巴结的完整切除,各切缘应该达到5 mm的安全边界(R0切除)。同时应尽一切努力识别胰十二指肠切除术标本中的所有区域淋巴结。为了获得最佳分期,建议一个胰十二指肠切除标本中至少有17个淋巴结[8-10]。对于早期壶腹癌,JSHBPS 2019年制订壶腹癌诊疗指南没有明确要求需要全身治疗,而NCCN指南建议所有阶段的壶腹癌均可接受全身治疗。对于Ⅰ期、Ⅱ期病人也可以考虑密切观察。对于可手术的病人,在术后应行常规病理检测以及亚型分型。根据不同组织学分型选择对应的辅助治疗,以减少复发几率和延长总生存期(OS)。组织学分型可分为胰胆管型、肠型以及混合型。其中针对胰胆管型和混合型,推荐的治疗方案包括FOLFIRINOX、改良FOLFIRINOX、吉西他滨+顺铂、吉西他滨+卡培他滨、吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane),所有这些方案均可伴或不伴后续同步放化疗;针对肠型壶腹腺癌,推荐选择FOLFOLX、FOLFIRINOX、CapeOx,同样均可伴或不伴后续同步放化疗。在辅助治疗方面,指南特别引用了Ⅲ期ESPAC-3临床试验(NCT00058201),来支持术后应用吉西他滨或5-氟尿嘧啶(5-FU)联合亚叶酸进行辅助治疗。在该临床试验中,143例病人接受亚叶酸20 mg/m2+氟尿嘧啶425 mg/m2,第1~5天,28天为1个周期;141例病人接受吉西他滨1 000 mg/m2治疗,每4周为1个周期,第1~3周每周1次,共6个月;140例病人未接受化疗。该项研究结果提示,术后使用吉西他滨或5-FU联合亚叶酸可提高病人无病生存期(DFS)以及OS[8]。新辅助治疗可作为局部壶腹部腺癌病人的另一种选择,但是目前支持新辅助治疗的证据有限,大多数病人仍应该选择直接进行手术治疗[9]。(2)伴远处转移:对于发现的时候已经有远处转移的壶腹部腺癌病人,除了进行ATM,BRCA1,BRCA2,CDKN2A,MLH1,MSH2,MSH6,PALB2,PMS2,STK11和 TP53这些遗传性基因筛查之外,推荐病人额外检测多个基因的体细胞突变以及免疫指标,以指导病人全方位的治疗方案。靶向治疗相关基因包括但不限于ALK、NRG1、NTRK、ROS1、FGFR2、RET等基因的融合,BRAF、BRCA1/2、KRAS、PALB2等基因的突变,HER2基因的扩增等,检测样本类型以肿瘤组织为优先推荐,当无法获取肿瘤组织时,可考虑血液样本作为替代。另外,MSI、错配修复蛋白缺陷(dMMR)以及肿瘤突变负荷(TMB)这些指标也是壶腹癌免疫治疗的重要检测指标,对于MSI-H,dMMR或者TMB-H(≥10 mut/Mb)的晚期壶腹癌病人,指南推荐使用帕博利珠单抗的免疫治疗,而纳武利尤单抗联合依匹单抗只适用于MSI-H或dMMR的肠型壶腹癌病人。针对ECOG体力状况评分在0~1分、胆道引流通畅并能够摄入充足营养的体能状态(performance status,PS)较好的病人,可选择系统性治疗、系统性治疗+放化疗、系统性治疗+较少转移病灶的局部处理;针对PS较差的病人,可选择姑息治疗、最佳支持治疗、系统性治疗、基于分子分型的靶向治疗、姑息性放疗。(3)疾病进展:无论是局部病灶还是确诊时已经伴远处转移的病人,当出现治疗后进展的情况,应该重新评估病人的PS。PS较好者,指南强烈推荐参加相应的临床试验,也可根据情况选择系统性治疗、基于分子分型的靶向治疗、姑息性放疗以缓解顽固性疼痛。PS较差者则不建议参加临床试验。

四、要点总结

壶腹腺癌的诊断以及组织学亚型的分型很重要,不同亚型的治疗方案差异较大。肠型的化疗应遵循NCCN结肠癌指南,胰胆管型和混合型则应遵循NCCN肝胆癌指南和胰腺腺癌指南。

对于确诊病人,应该行常规的基因评估(检测遗传突变)和肿瘤的分子分析,尤其对于伴有远处转移的病人,有助于指导进一步治疗方案的抉择。

在决定行手术治疗前,应通过影像学手段排除远处转移,必要时行腹腔镜探查,同时壶腹部肿瘤和结肠癌之间存在密切关系,病人应按照标准指南行结肠癌的筛查。

对于经积极治疗后出现疾病进展的病人,如果PS较好,应该积极参加临床试验。

本指南的建议大多都归类为2A,提示NCCN认为给出的治疗意见是恰当的。但是,这些推荐主要是基于“较低水平的证据”。相关单位在制定治疗方案时应该结合自己的临床经验。

五、结语

目前,虽然有一些临床试验纳入了部分壶腹部腺癌受试者,但还没有专门针对壶腹部腺癌的临床试验,相信随着NCCN第1版壶腹部腺癌诊疗指南的颁布,应该会提高人们对这种恶性肿瘤的兴趣和关注。

壶腹部肿瘤属于罕见的肿瘤之一,在我国以及美国最新的癌症统计数据中,并未将壶腹部腺癌单独列出[10-11]。但是它的总体预后较差,且不同分子亚型的预后以及治疗方案差异较大。在NCCN指南的指导方针下,相信国内外相关研究人员,将开展更多针对该疾病的临床试验,这将有助于我们为壶腹部腺癌病人提供更合理的治疗方案。

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