董丽娟，陈 瑾，王 莉，△

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610041)

过敏性紫癜(henoch-Schönlein purpura，HSP)又称为免疫球蛋白A血管炎(immunoglobulin A vasculitis，IgAV)，是一种全身性小血管炎，临床主要表现为皮肤紫癜、肾脏损害、胃肠道受累、关节痛等[1]。其病理特点为含有免疫球蛋白A(IgA)的免疫复合物沉积于受累脏器的小血管壁，表现为弥漫性坏死性小血管炎。当HSP发生肾脏损害时也称为过敏性紫癜肾炎(henoch-Schönlein purpura nephritis，HSPN)，主要表现为蛋白尿、血尿[2]。成人HSPN导致的后果严重，是HSP死亡的主要原因之一。

1 HSPN的发病机制研究

HSPN病理特点是含有IgA1的大型免疫复合物沉积在肾脏，其肾脏表现与IgA肾病相似，可呈现为节段性、局灶性和单纯性系膜增生，表现为重度新月体性肾小球肾炎。目前HSPN的发病机制尚不完全清楚，环境因素、遗传、凝血、免疫等可能与其有关。通常认为免疫功能紊乱为HSPN的主要发病机理，包括体液免疫与细胞免疫，以体液免疫为主。

1.1 HSPN与体液免疫沉积在肾脏中的含有IgA1的免疫复合物可激活补体，使得白细胞趋化，释放溶酶体，引起肾功能损伤，补体因子和中性粒细胞浸润血管，引发血管炎症。IgA包含两种亚型，为IgA1和IgA2。与IgA2不同，IgA1有3～6个-O-连接聚糖链的铰链区末端,是由N-乙酰半乳糖胺(GalNAc),半乳糖(Galactcose)和唾液酸(Sialic acid)组成，在糖基化过程中可以连接到这些位点[3]。据推测，遗传易感性和/或黏膜感染及其伴随的白细胞介素(IL)-6水平升高可导致IgA1多种糖基转移酶异常表达，使得IgA1异常糖基化，导致缺乏半乳糖的IgA1分子(Galactose-deficient IgA1，GD-IgA1)生成增加。GD-IgA1铰链区由于缺乏半乳糖，因此暴露了半乳糖下的GalNAc残基，此残基可以作为诱发机体产生可特异性识别GD-IgA1铰链区新表位的IgA1或IgG发挥作用。识别GalNAc结构的自身抗体的IgA1或IgG可通过与Gd-IgA1结合形成免疫复合物Gd-IgA1-IgG。可溶性CD89(sCD89)可与Gd-IgA1-IgG结合形成大型免疫复合物，这些大型的免疫复合物可阻碍肝脏对其的清除，从而通过血液循环到达肾脏，在肾小球中沉积[4]。一些分子如转铁蛋白受体CD71和谷氨酰胺转氨酶2可协同促进Gd-IgA1免疫复合物与肾脏系膜细胞结合，引起补体活化，系膜细胞增值，表达趋化因子和促炎细胞因子，进一步加剧肾小球炎症及肾功能损伤。有研究发现Gd-IgA1在HSPN患者血清中较正常人水平升高，在肾脏中也有GD-IgA1免疫复合物的沉积。并且这种Gd-IgA1沉积仅在IgA肾病(IgAN)和HSPN的肾脏病理中存在[5]。Hitoshi Suzuki等使用KM55对临床肾小球组织进行免疫荧光检测认为Gd-IgA1是HSPN的发病原因[6]。也有研究发现黏膜免疫系统中的浆细胞合成的IgA主要为二聚体和半乳糖缺乏的IgA1，其分泌的Gd-IgA1已被证明和循环中的Gd-IgA1相同。因此，推测循环Gd-IgA1可能是黏膜源性浆细胞产生的结果[7]。

1.2 细胞免疫与HSPN细胞免疫功能紊乱也与HSPN有着密切的关系。介导细胞免疫的主要是T淋巴细胞，依据其功能不同分为CD4+(辅助性T细胞)和CD8+(抑制性T细胞和细胞毒性T细胞)。当CD4+和CD8+细胞比例失调，可由于免疫功能的受损而引起自身免疫性疾病的发生和发展。辅助性T细胞亚群包括Th1、Th2、Th17和Treg。Th1细胞分泌的细胞因子可以使B细胞产生IgA、IgG和IgM抗体，作用于巨噬细胞使其活化后吞噬细胞内病原菌，辅助CD8+细胞分化，诱导细胞免疫应答；Th2细胞通过分泌多种细胞因子如IL-4、IL-5、IL-6等辅助B细胞活化和抗体的形成，这些细胞因子也是IgE抗体生成的转换因子，诱发过敏反应的发生，调节机体体液免疫反应。已有研究发现HSP患者CD4+的数量下降，Th1/Th2比例失调，免疫功能失衡。并且当Th1/Th2的比值减小时，HSPN患者肾脏组织中微血管密度增大，病理组织损伤加重，提示肾脏 Th1/Th2 比值下降可能是 HSPN 肾脏微血管损伤的原因[8]。Th17在T细胞亚群中具有促进炎症的作用，它的功能增强会使机体组织产生炎症。Treg 细胞在T细胞亚群中具有保护性作用，可以通过自身或者分泌细胞因子抑制免疫应答。Th17/Treg 比例失调可影响免疫抑制效应，引起白细胞向损伤部位聚集，导致炎症的发生、发展，从而加重肾脏的免疫损伤[9]。

1.3 HSPN与多重打击学说也有学者认为HSPN的发病机制也可用新多重打击学说解释。细菌或病毒感染后产生针对人内皮细胞的交叉反应性抗内皮细胞抗体(AECA),该抗体为 IgA1 型，使得IgA1-AECA血清水平增高。然后，IgA1-AECA与内皮细胞自身抗原结合，包括可能与内皮细胞上的β2糖蛋白1(β2GP1)结合，诱导IgA与中性粒细胞上的Fcα受体I(FcαRI，是髓样细胞中的一种跨膜IgA受体)相互作用，使中性粒细胞活化和趋化，ADCC、CDC、NETosis和ROS产生等过程导致血管内皮细胞损伤，引起血管损伤。此外，外周血中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可激活内皮细胞，并诱导内皮细胞暴露通常隐藏的抗原。识别这些抗原的AECA抗体随后可以与内皮抗原结合，使得IgA1沉积于小血管壁，促使内皮细胞产生IL-8 ，诱导中性粒细胞趋化及刺激白三烯( LTB4) 的释放，从而增强中性粒细胞的迁移，中性粒细胞形成正反馈循环，使炎性反应放大，最终导致中心粒细胞浸润、血管损伤和微血栓形成[10]。

2 肠道菌群对宿主的生理及病理影响

肠道菌群是指定植在肠道内并长期与宿主相互依存的肠道微生物群，包括古生菌、细菌、真菌、病毒和真核生物。人体肠道内有10万亿种不同的共生微生物群，有50多个细菌门和100～1000种细菌，占人体总微生物量的78%，比人体细胞数量的10倍以上，其编码的遗传信息比人类基因组大150倍[11]。由于胃的酸性环境、小肠胆汁和胰液的存在以及蠕动的作用限制了细菌稳定的定植，胃和小肠的微生物相对较少。绝大多数的微生物群生活在结肠中，并与人类宿主相互作用[12]。

对于人体微生态的平衡和机体健康的维持离不开肠道菌群的调节，主要作用包括：①肠道菌群可以在宿主肠黏膜上形成一层保护层，构成生物屏障。其主要通过占位、细菌素和竞争营养等与肠道屏障共同发挥作用，保护肠壁的完整，起到防御作用[13]。②肠道菌群及其代谢产物通过参与肠上皮细胞(IECs)的翻转、改变隐窝深度及绒毛形态，调控IECs发育、增殖、分化、更新和修复等方式避免IECs结构破坏，抵御病原体入侵，减少感染及炎症反应的发生，使得肠黏膜维持正常的屏障功能[14]。③肠道菌群可将宿主外源性饮食或内源性化合物转化成多种代谢产物，如短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸、支链氨基酸、三甲胺N-氧化物、色氨酸和吲哚衍生物等，与宿主相互作用，参与机体物质代谢、吸收，促进肠道蠕动，调控肠道内分泌，影响神经、免疫系统[11,15]，起到调节代谢功能。④肠道菌群通过天然免疫促进肠道免疫组织发育，也可通过适应性免疫促进肠道免疫功能的恢复。肠道相关淋巴组织(GALT)被认为是适应性免疫细胞启动和分化的位点，是人体最大的细胞免疫群，肠道黏膜表面的微生物群通过作用于肠道黏膜，可诱导GALT发育成熟和免疫细胞分泌增加，形成适应性免疫系统[16,17]，起到调节免疫功能。

此外，肠道菌群失调会产生致病作用。肠道微生物的改变主要表现为菌群组成改变，细菌分布变化及菌群活性变化。最近有研究发现，肠道微生物组可远程影响器官、黏膜和造血免疫功能[12]，可导致消化系统、代谢系统、神经系统、心血管和呼吸系统疾病。如胆碱和胆汁酸代谢可引起炎症性肠病(IBD)[16]；长期的炎症反应导致肠道通透性增加，细菌移位，释放细胞因子、趋化因子，激活癌基因及抑制抑癌基因引起肠道肿瘤；脂多糖的增加会引起糖尿病的发生；三甲胺N-氧化物可增加心血管疾病的发生；产生的激素可由于肠和脑之间的密切关系影响人的情绪、心理从而引起心身疾病等。有研究发现，肠道菌群失调与慢性肾脏病有密切的关系，肠道微生物的改变可产生多种肠源性尿毒素，这些毒素通常在慢性肾衰竭的早期积累，引起炎症和氧化应激，从而导致肾脏损害的进展[18]。

3 肠道菌群与黏膜免疫反应

黏膜广泛分布于全身，包括口腔、呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道。在黏膜中，肠黏膜占绝大部分。肠黏膜主要由T细胞依赖性浆细胞和非T细胞依赖性浆细胞产生产生分泌型IgA(sIgA)，有高亲和性、多反应性和跨物种结合的特点，可调控肠道微生物，影响微生物的定植。肠道黏膜中B淋巴细胞分化为浆细胞后产生的sIgA是黏膜参与体液免疫的最主要执行者[3]。肠道菌群可通过提供有益的营养物质，支持肠道代谢系统的发展和肠道免疫系统的成熟，与肠道免疫系统之间的相互作用对维持黏膜稳态十分关键[16]。有研究报道，肠道微生物与肠道免疫球蛋白A(IgA)的产生密切相关。由于肠道微生物群的改变可以增加抗原负荷和肠上皮Toll样受体(TLR)识别，促进B细胞的类转换和IgA的合成。TLR的持续和过度激活导致IgA1、半乳糖缺乏的IgA1(Gd-IgA1)和O-糖基特异性抗体的过度产生[8]。此外，肠道微生物与GALT的成熟也密不可分。肠道微生物可在多种细胞的介导下通过模式识别受体(TLRs)、增殖诱导配体(APRIL)、B细胞活化因子(BAFF)等识别免疫调节因子，如炎症细胞因子、趋化因子等促进B细胞的淋巴细胞浸润及B细胞上的组织相容性复合物II类分子的表达，从而发挥自身免疫作用。且其代谢产物，包括乙酸、丁酸、戊酸，通过浆细胞产生IgA增强免疫，对机体进行系统性的调节。因此肠道菌群的定植及其代谢产物的产生对GALT的肠道免疫状态有着至关重要的影响[7,19,20]。一些专家认为，GALT也可能是Gd-IgA1生产的重要场所。上述研究证明肠道微生物与黏膜免疫反应之间有着密不可分的联系。

4 肠道菌群与紫癜性肾炎的关系

近年已有许多的研究关注宿主与肠道菌群间相互作用关系，肠道菌群的改变对于人体的影响非常的广泛。对肠-肾轴逐渐成为热门话题。随着对肾脏疾病的研究的深化，愈来愈多的证据表明肠道与肾脏疾病之间存在着密不可分的关系。Tan等研究结果显示HSPN患者粪便微生物群落的组成和分布密度均降低，肠道微生物群落结构明显不同，主要失调表现为潜在病原体类杆菌、大肠杆菌-志贺氏菌和链球菌的比例显著增加和有益菌株普氏杆菌的显著减少。其中，肠黏膜链球菌感染可能导致HSPN的发生，并与其严重程度密切相关。链球菌水平较高的HSPN患者更容易出现血尿和低蛋白血症[21]。研究发现IgAV患儿肠道微生物丰度低于正常儿童，蛋白细菌和放线菌与IgAV的器官受累有关[22]。张莉等研究发现在HSPN的疾病早期即出现了肠道菌群的紊乱[23]。闫京京等研究显示HSP患儿存在肠道菌群失调表现，主要为HSPN患儿肠道B/E值(B双歧杆菌；E 大肠埃希菌)之比降低更明显；且HSPN组患儿肠道双歧杆菌和B/E值降低，大肠杆菌数量增加[24]。另有研究发现HSP患者肠道微生物区系发生了显著变化，肠道微生物数量的变化可能有助于HSP的早期诊断[25]。唐兴珈等研究发现与健康儿童相比，HSPN患儿普雷沃氏菌种、芽殖菌种、巴恩斯氏菌科、脱硫弧菌属丰度明显提高,而双歧杆菌属、乳酸杆菌目丰度明显降低。并且与HSP单纯皮肤紫癜型相比，HSPN患儿中巴恩斯氏菌科、普雷沃氏菌科丰度提高，表明肠道菌群的改变与HSP的临床表型存在相关性[26]。Zhou等研究发现与HSP患者相比较，HSPN患者嗜黏蛋白阿克曼的丰度更低，而另枝菌属在HSPN儿童中数量增多，HSPN患儿肠道微生物表现出明显的比例失调[27]。上述研究表明肠道菌群的变化与紫癜性肾炎之间存在着密切的关系。

5 未来研究方向

目前人们对于肠道菌群有了更加广泛和深入的研究。肠道菌群对于宿主的代谢、生理和免疫系统有着重要影响作用。越来越多的证据表明疾病发展中的微生物因果关系，肠道微生物结构和功能发生变化时对多种自身免疫性疾病的发生和发展起着重要作用，可直接影响人体的健康。通过调节肠道微生物群的平衡来治疗自身免疫性疾病及慢性炎症性疾病是极其有发展前途的。在一些疾病中通过饮食干预、微生物补充或粪菌移植恢复受干扰的肠道微生物群观察到积极结果。例如有研究布地奈德的靶向释放制剂可以靶向回肠中的派尔斑并抑制胃肠道免疫系统，可以降低Gd-IgA1的水平，治疗IgAN[28]。粪菌移植对于炎症性肠病及IgAN有效[29]。目前关于肠道菌群在HSPN中的作用及机制仍有许多未知。通过将来更多的研究，探索肠道菌群在HSPN的作用机制，从而为HSPN提供新治疗方法。