程丰，王锁刚

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

经过半个多世纪的临床实践，肾移植取得了巨大成功，我国肾移植进入了稳定发展时期，移植受者/肾存活率显著提升，然而肾移植的长期存活率仍未得到明显改善。虽然免疫抑制剂的广泛应用很大程度上减少了移植后排斥反应的发生，但无法从根本上防治术后并发症，影响了肾移植受者的存活率[1-2]。自1975年起，我国学者就将中药及其复方联合免疫抑制剂应用，以实现作用互补。中医药在肾移植领域的应用使我国肾移植具有鲜明的中国特色[3-4]。中医药展现了防治肾移植并发症的巨大潜力。本文分析了中医药在肾移植中的应用现状，展望中医药在肾移植中应用的发展方向，旨在推动中医药在肾移植领域的广泛应用，为探索其有中医特色的肾移植优化治疗方案提供借鉴。

1 我国临床肾移植发展概况

回顾肾移植的历史，人类在这一坎坷而又充满挑战性的领域进行了艰难的探索，我国肾移植的发展大致可归纳为3个阶段：①起始准备期：1960年由吴阶平教授开展了我国首例肾移植，1972年广州中山医院的梅骅教授成功完成我国第一例亲属活体肾移植并获长期存活，自此我国正式进入临床肾移植的探索和实践；②快速发展期：上世纪80年代，新型免疫抑制剂问世，肾移植技术逐渐定型、专业化，肾移植数量逐渐增加，成功率接近国际水平[5]；③规范成熟期：2007年5月1日，我国正式颁布并施行了《人体器官移植条例》，标志着我国肾移植步入法制化、规范化阶段。2015年1月1日，全面禁止司法途径器官来源。目前，我国公民逝世后器官捐献与肾移植例数居世界第二，肾移植技术和管理已经成熟[6]。尽管肾移植近期存活率显著提高，但远期预后并未得到相应改善，免疫抑制剂的广泛应用在一定程度上减少了排斥反应的发生，但由于肾功能延迟恢复、移植肾脏病、不良反应、感染等问题，仍未能改变移植肾失功的最终结局[7-9]。面对肾移植后的各种问题，现代医学常常显得无奈，而中医药在肾移植领域的应用和研究不断深入，在该领域扮演了重要的角色，为攻克肾移植后并发症等困扰移植受者/肾存活的难题提供了新的治疗手段。

2 中医药参与肾移植的优势和特色

当前，整合医学、精准医疗与精准健康管理等肾移植的新发展理念与整体观念、辨证论治和治未病思想等中医的精髓和内涵一脉相承。我国肾移植研究兼具现代医学的微观分析及中医的宏观理念。全面把握肾移植患者机体变化的整体规律，调整整体内环境的平衡，可在一定程度上减少免疫抑制剂带来的不良反应，从而有效提高肾移植的临床效果。中医药广泛参与防治肾移植后排斥反应、肾功能延迟恢复、移植肾脏病、免疫抑制剂的不良反应、感染等，疗效确切，毒副反应低，对提高肾移植受者/肾的存活作出了一定的贡献[10]。通过长期的临床研究，采用益气补肾、活血通络类等中药辨证论治慢性移植肾损伤取得了满意的疗效，进一步证实了中医药参与肾移植并发症防治的有效性和安全性[11]。

3 中医药在肾移植领域应用中取得的成就

自1975年起，我国学者开始将中医药应用于肾移植领域，单味中药及复方联合传统西药，相互补充，相得益彰，使我国的肾移植具有了鲜明的中医特色。研究表明，五酯软胶囊与环孢素/他克莫司在肾移植术受者中联合使用，能明显改善肝功能，减少移植排斥血药浓度[12-13]，同时Meta分析表明移植患者长期使用该药物不会对移植肾产生不良反应[14]。研究发现，黄连素与环孢素在移植患者中联合使用可显著提高肾移植受者血中环孢素的药物浓度[15-16]。针灸治疗可以调节自主神经的兴奋性、增强系统免疫力，且针灸疗法简便、价廉，免疫抑制剂加用针灸治疗能很好地改善移植患者蛋白尿[17-19]。免疫抑制剂具有肝毒性、肾毒性等不良反应，而这些药物与中药联合使用，可降低排斥药用量，中药高效低毒的特点可消除或减轻免疫抑制剂不良反应，对提高肾移植的存活做出了一定的贡献。可见，中药与免疫抑制剂联用在肾移植的应用有一定的优势，也充分体现了中国特色，但如何合理地将中医药与西药联用以有效发挥其抗排斥反应的作用有待研究，中医药对肾移植患者的作用机制仍需进一步明确。

4 中医药参与肾移植并发症防治

如今，肾移植的外科技术已经成熟，但如何解决肾移植后的排斥反应、肾功能延迟恢复、免疫抑制剂的不良反应、感染、移植肾脏病等问题，仍是改善移植肾长期存活的关键。免疫抑制剂的广泛应用在一定程度上改善了移植术后排斥反应发生，但仍不能避免药物毒性及不良反应的发生。长期使用免疫抑制剂最终可引起肾纤维化，甚至导致移植物丢失，而大量研究证明，黄芪与丹参可以通过肠肾轴减轻环孢素引起的肾纤维化[20]，姜黄素亦可以通过激活自噬来减轻慢性移植肾损伤[21-23]。肾移植术后重视对患者调理脾胃、健脾祛湿，能有效减少免疫抑制剂的药量，预防感染，改善患者的预后[24]。笔者所在科室从事肾移植工作多年，长期对肾移植患者使用益肾康颗粒(主要由积雪草颗粒、白芍颗粒、川芎颗粒等组成)联合西药三联疗法，可明显改善移植术后肾功能的恢复，降低术后并发症的发生[25]。总之，中医药在改善术后蛋白尿、急性排斥反应、防治肾缺血再灌注损伤等方面具有显著疗效，在防治移植并发症中扮演着举足轻重的角色。

5 单味中药在肾移植中的应用研究

5.1 冬虫夏草冬虫夏草具有补肺益肾、阴阳双补的功效，是一味传统中药，在中国肾移植受者的维持治疗中被用作辅助免疫抑制剂。Ding等[26]对99例肾移植术后患者常规使用免疫抑制剂作为对照组，治疗组予低剂量免疫抑制剂+冬虫夏草服用，共83例，随访1年后，结果两组患者存活率、移植物存活率、BUN、SCr均无显著差异，提示在肾移植中冬虫夏草可减少免疫抑制剂的用量。有研究表明，冬虫夏草可减少尿蛋白，抑制淋巴增殖，诱导淋巴细胞凋亡，拮抗CsA不良反应，进而促进肾小管上皮细胞修复，具有免疫调节、改善移植肾功能的作用，肾移植患者服用冬虫夏草不仅能减少环孢素剂量，还能降低感染的发生率[27-28]。

5.2 雷公藤雷公藤多苷是从中药雷公藤中提取的主要活性成分，雷公藤多苷片近几年才在肾移植患者中得到广泛使用。研究表明，雷公藤多苷具有良好的免疫抑制、抗炎等作用[29-31]，被广泛应用于器官移植中。Yuan等[32]对30例24小时蛋白尿大于1 g的移植患者服用雷公藤多苷的临床研究证明，患者尿蛋白含量显著减少，说明雷公藤多苷能够改善肾移植受者蛋白尿，且无明显不良反应，其机制可能与抑制NF-κB、IL-2、VEGF、诱导T细胞凋亡，进而改变基底膜电荷、消除基底膜免疫复合物有关。

5.3 积雪草积雪草最早记载于《神农本草经》中，归属肝、肾、脾经，可生食，性寒，味苦、辛，具有利湿清热、活血疗疮的功效[33]。积雪草苷是积雪草中的重要活性成分，前期研究证实，积雪草苷能够调控SIRT1/FOXO3/PINK1/Parkin通路，介导线粒体自噬以减轻肾缺血再灌注损伤，从而改善肾脏功能[34]，也可以通过激活Nrf2/HO-1 通路改善肾缺血再灌注损伤[35]。可见，积雪草苷能通过多靶点多途径对肾功能产生保护作用。如果能对此类具有免疫抑制作用的中药进行有效分离、纯化，并开展活性及作用机制相关研究，将对促进我国中药现代化具有重要意义。

5.4 丹参丹参是传统活血化瘀中药，在《神农本草经》中被列为上品，研究表明其主要成分丹参酮ⅡA可以有效抑制氧化应激水平，减轻肾脏的缺血再灌注损伤[36-37]。田晓辉等[38]对肾移植术后患者在常规使用免疫抑制剂的基础上联合丹参注射液，治疗后患者内生肌酐清除率升高，且肾功能延迟恢复发生率显著降低，表明丹参注射液对移植术后肾脏功能的恢复有明显促进作用。

5.5 南五味子南五味子用药历史悠久，是华中五味子的成熟干燥果实，《神农本草经》记载其具有宁心补肾、涩精止泻等功效。五酯软胶囊是南五味子醇浸膏制成的胶囊，主要活性成分为五味子甲素，具有保肝、护肾、抗炎等功效[39-40]。大量研究表明，五酯软胶囊可以降低免疫抑制剂在体内的代谢，减少其在肠道首过效应，对于长期使用免疫抑制剂导致肝功能受损的患者，在常规使用免疫抑制剂的情况下联合使用五酯软胶囊不仅可以改善其肝功能，而且可以明显提高免疫抑制剂的血药浓度[41-12]。

6 中药复方在肾移植中的应用研究

中药复方是传统中药形式，通过多种中药的合理配伍，既突出彼此主要功效，又可以减弱相互之间的不良反应，是一种较理想的途径，最常用的治则有补肾安胎、活血化瘀、清热解毒、益气养阴等。王光策等[42]应用益肾康颗粒治疗慢性移植物肾病取得良好的效果。益肾康颗粒主要由积雪草、川芎、白芍等组成，其中积雪草可调节免疫、抗炎、改善微循环、抗肾间质纤维化；川芎可改善抗炎、抗纤维化、改善微循环、改善肾功能[43]；白芍可抑制淋巴细胞的增殖和白细胞介素-2的产生，并抑制巨噬细胞分泌炎症介质[44]。翟琼瑶等[45]研究证实，肾移植术后蛋白尿的患者在常规服用免疫抑制剂的同时联合益肾康颗粒，可显著降低尿蛋白水平，同时降低血肌酐等相关指标。张翥教授经验方益肾活血解毒方(由川芎、生白芍、当归、黄芪、积雪草、白花蛇舌草、甘草等组成)，方中川芎、白芍活血化瘀，当归、黄芪养血益气，白花蛇舌草、积雪草解毒清热，组方具有活血益肾、利湿解毒之功效[46]。研究表明，肾移植术后患者使用益肾活血解毒方联合免疫抑制剂可提高免疫抑制剂疗效，有效减轻蛋白尿水平，改善移植肾功能[47-48]。芪萸仲柏汤是国家名老中医蒋文照教授治疗蛋白尿的经验方，由牡蛎、黄芪、茯苓、杜仲、白茅根、金樱子、山茱萸、黄柏等组成，方中茯苓、白茅根淡渗利湿，黄芪、杜仲补益中气，山茱萸养阴，黄柏清热燥湿，金樱子敛精止遗，补益肾脏。赵晓燕等[49]研究发现，肾移植受者在常规使用免疫抑制剂的基础上联合使用芪萸仲柏汤辅助治疗，可明显降低各项肾功能受损指标，显著改善患者蛋白尿情况，明显提高肾移植受者的长期预后[50]。

7 拓展中医药在肾移植领域应用研究的展望

中医药在肾移植领域的广泛应用具有明确的特色和优势，在肾移植术后并发症防治方面已取得显著的成效，但我们仍需从以下4个方面拓展中医药在肾移植领域的研究：①加强临床基础研究：规范相关研究，基于循证医学进行多中心、大样本的前瞻性对照研究，并建立统一的疗效标准；②加强临床应用研究：采用中医药传统理论对大样本的肾移植受者进行分析研究，总结肾移植受者的中医证候和辨证分型规律；③加强基础实验研究：从临床、动物实验、免疫作用机制、分子生物学机制等方面系统研究中医药的作用机制；④加强开发中药新药：从有效的复方或单味药中分离提纯有效成分，结合药理明确构效关系并作结构改进，分析其药代动力学过程，提纯合成，开发高效低毒的中药新药。多措并举，发挥中医药的特色和优势，坚持走中西医结合之路，辨病与辩证相结合，在传承的基础上创新发展，充分挖掘中医药在肾移植应用与研究的巨大潜力，是提高移植受者/肾长期存活率的重要途径。