苑明川，王莉，顾问，王贺，陈玉善，尚莎莎，关怀敏

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

据《中国心血管健康与疾病报告2020》报告，近10年来，冠心病发病率及急性心肌梗死死亡率呈快速上升趋势，已成为威胁我国城乡居民身体健康的重要原因[1]。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是导致冠心病和急性心肌梗死的主要因素。研究发现，AS是一种动脉血管壁的慢性免疫炎症性疾病，先天性免疫和获得性免疫在其发生和发展过程中均发挥了重要作用[2]。在获得性免疫反应方面，除CD4+T细胞的亚群辅助性T细胞1(helper T cell 1，Th1)和辅助性T细胞2(helper T cell 2，Th2)被认为是调节免疫平衡的重要因素外，越来越多的研究认为，Th17和调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)在AS中也扮演着重要的角色[3]。Th17及其分泌的细胞因子介导的促炎反应会加重AS[4]，而Treg通过限制炎症和平衡斑块形成发挥着关键的抗AS作用[5]。Th17与Treg细胞可以相互转化，二者存在相互平衡的关系[6]，通过维持Th17/Treg平衡可以抑制AS炎症，可能在斑块稳定中发挥着重要作用。因此，Th17和Treg之间的平衡对AS的预防和治疗具有重要意义。

AS导致的冠心病可归属于中医“胸痹”的范畴。张仲景《金匮要略》正式提出了“胸痹”的概念，认为胸痹的病机是“阳微阴弦”，即胸阳不振，阴寒凝结[7]。邱敏等[8]提出“阳微阴弦”，其根本病机为寒邪、痰浊、瘀血等痹阻心脉。中医多认为AS的病因为“气虚、痰浊、血瘀”，病机多为“痰瘀互结、郁久化热”，津血同源，痰瘀互结，郁久腐化，久则凝聚成毒，从而形成痰、瘀、毒相互交结的病理局面。现代医学理论中的Th17/Treg失衡与中医之胸痹病机的“阳微阴弦”相契合，这或许可为中医药治疗AS提供一定的理论基础。部分中药复方、中药单体以及中医外治技术治疗AS可能是通过调节Th17/Treg平衡、抑制斑块内的炎症来实现的。因此，本文以Th17/Treg平衡为中心，对中医药治疗AS的可能机制进行综述。

1 Th17/Treg平衡

1.1 Th17细胞及其分泌的细胞因子Th17是CD4+T细胞的一个亚群，被认为是促进炎症反应的关键调节因素，在AS的免疫反应发病机制中发挥着促进作用。Th17细胞的特征是表达定义Th17的转录因子视黄酸相关孤儿受体γt(retinoid-related orphan receptor γt，ROR γt)，主要分泌细胞因子 IL-17，也能产生白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)等因子[9]。Th17细胞的生成以及维持受到转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和炎性细胞因子IL-6、IL-21、IL-1β、IL-23、IL-22等的诱导[10-11]。

IL-17家族由6个家族成员(IL-17A至 IL-17F)组成，其中主要为IL-17A[12]。IL-17可以通过多种途径调节血管内皮细胞(endothelial cell，EC)及血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的增殖、迁移和凋亡，促进多种细胞因子的分泌，从而导致AS的发生和发展。IL-17通过与细胞上的IL-17受体结合，招募核转录因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)激活剂1(nuclear factor kappa-B activator 1，ACT1)与其结合，进而激活下游的NF-κB，导致不同炎症因子的表达，如肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)和细胞内黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)。此外，IL-17还可以通过ACT1的下游肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNF-receptor associated factor 6，TRAF6)激活丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和激活蛋白-1(activator protein 1，AP-1)[13]，而MAPK和AP-1则是促进AS的关键信号分子。IL-17 可引起依赖于ACT1的VSMCs的增殖和迁移，并诱导EC和VSMC产生促炎细胞因子如 IL-6、趋化因子如IL-8、趋化因子CXC配体-1(CXC chemokine ligand-1，CXCL-1)、CXCL-2、CXCL-8和CXCL-10，以及黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)，从而导致AS[14]。IL-17还可能通过增加MMP1和MMP9的表达以及VSMCs和内皮细胞的凋亡加重AS，且与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)或IFN-γ联合时，致AS的作用更为明显[15-16]。

1.2 Treg细胞及其分泌的细胞因子Treg细胞的特征是表达转录因子叉头盒蛋白P3(forkhead box P3，FoxP3)、CD25(IL-2受体亚单位α，IL-2RA)，主要通过分泌IL-10、TGF-β、IL-35、吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)抑制斑块内的炎症反应和免疫细胞活化[17]，也能通过分泌颗粒酶和穿孔素促进效应细胞的凋亡。此外，Treg细胞通过表达细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)和程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)分别与抗原提呈细胞(antigen-presenting cells，APC)表面的CD80/CD86和PD-L1/2共同抑制其抗原呈递功能[18]。Treg细胞还通过表达较高水平的CD25与效应性T细胞(Teffs)竞争性结合IL-2，进而抑制IL-2促进效应T细胞增殖的作用[19]。

IL-10是一种抗炎细胞因子，可抑制抗原提呈能力、树突状细胞活性、巨噬细胞极化和T细胞增殖，并负面调节促炎细胞因子的产生[20]。研究发现，IL-10表达的增加能够减轻高脂血症小鼠的AS[21]。临床数据表明，心肌梗死患者的Treg细胞数量和由Treg细胞分泌的细胞因子IL-10低于稳定型心绞痛患者或没有冠状动脉疾病的患者[22]。TGF-β是一种有效的抗炎、免疫抑制和促纤维化的细胞因子，对VSMC的生物学有重要影响[23]，在防止过度斑块炎症、胶原含量丧失和诱导调节免疫方面发挥着重要作用。研究证实，敲除基因或用中和抗体抑制IL-10或TGF-β，会加重小鼠的AS程度[22]。

1.3 Th17/Treg平衡与ASCD4+T细胞可分化为Th17细胞或Treg细胞，且Th17细胞与Treg细胞可相互转化，二者之间存在相互平衡的关系。基于Th17和Treg对AS的相反作用，通过调节Th17/Treg平衡控制炎症，可能在AS的发病机制和斑块稳定性中起重要作用。一项临床研究发现，与健康对照组比较，急性冠脉综合征组患者外周血中的Th17细胞数量及IL-17、IL-6、IL-23水平显著升高，Treg细胞及其相关细胞因子IL-10、TGF-β表达水平显著降低，这表明急性冠脉综合征患者存在明显的Th17/Treg失衡，提示此为斑块失稳和急性冠脉综合征发病中的关键因素[24]。Wei等[25]发现，在尿毒症致AS的小鼠模型的T细胞总数中，Treg细胞百分率下降，Th17细胞百分率上升，氯沙坦可通过介导PTEN/PI3K/Akt通路调节Treg/Th17失衡，减轻尿毒症小鼠的AS。以上研究提示，Th17/Treg失衡在AS的发生发展以及促进其斑块不稳定中发挥着重要作用，通过调节Treg/Th17的再平衡，可以控制炎症，稳定斑块，延缓AS进展。

2 中医药通过调节Th17/Treg平衡治疗AS

2.1 中药复方对AS Th17/Treg失衡的影响安宫牛黄丸具有清热解毒、镇静开窍的功效，常用于治疗中风、脑炎和脑膜炎。研究证实，安宫牛黄丸具有治疗AS的作用。在高脂饮食诱导的早、中期AS ApoE-/-小鼠中，安宫牛黄丸可通过降低Th17细胞和转录因子RORγt的表达水平，增加Treg细胞和转录因子Foxp3的表达水平，调节Th17/Treg平衡，抑制慢性炎症，减少斑块胶原纤维，减少炎性细胞浸润，具有抗AS作用[26]。安宫牛黄丸还可抑制主动脉中IL-1β、TNF-α、MMP2、MMP9表达水平，这可能与其降低IL-17水平、增加IL-10表达有关。

益气活血方主要由黄茂、川芎、葛根、毛冬青、细辛组方而成，具有益气活血之功效。何欣[27]研究发现，在AS实验兔中，益气活血方能够降低斑块中RORγt mRNA水平，升高Foxp3 mRNA水平，同时降低血清中IL-17、IL-23、RORγt水平，升高 IL-10、IL-35、TGF-β、Foxp3水平，通过调节Th17/Treg平衡及相关因子表达，达到延缓斑块进展并稳定易损斑块的作用。

养阴活血方由何首乌、黄精、红花、姜黄、漏芦和虎杖6味中药组成，通过补益肝肾、活血化瘀、清热解毒治疗AS。实验发现，养阴活血方能上调Foxp3表达，下调RORγt表达，逆转Th17/Treg失衡，显著减小主动脉斑块面积；且在体外实验中能逆转LPS诱导的CD4+T细胞中Foxp3的表达上调和RORγt表达下调[28]，表明养阴活血方能调节高脂饮食诱导的ApoE-/-小鼠体内的Treg/Th17比例失衡，减弱脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导CD4+T细胞向促炎亚群分化的影响，进而达到治疗AS的作用。

养阴方由何首乌和黄精配伍而成，这两味中药分别具有通肝补肾和滋脾肾之阴的功效。邱润泽等[29]研究发现，养阴方通过调节外周血中Th17/Treg的平衡和炎症因子的分泌抑制体内炎症，进而治疗热休克蛋白(heat shock protein，HSP)诱导的ApoE-/-小鼠的AS，其机制可能与减弱IL-6/p-STAT3 信号抑制RORγt表达和增强IL-2/p-STAT5 信号上调Foxp3表达有关。

芪参益气滴丸是以黄芪、丹参、三七、降香4味药物组成的中药制剂，具有益气通脉、活血止痛的作用。Peng等[30]研究发现，芪参益气滴丸可以降低ApoE-/-小鼠的AS病变程度，其机制可能与促进AS病变中的Treg细胞表达，抑制斑块和脾脏中的Th17表达有关。这表明，芪参益气滴丸可以通过调节Th17/Treg的平衡抑制AS斑块内的炎症反应，进而延缓疾病进展。

玉液汤由山药、黄芪、知母、葛根、五味子、天花粉、鸡内金等组成，具有养阴生津、固肾止渴作用，临床上主要用于治疗2型糖尿病。一项玉液汤治疗2型糖尿病合并颈AS的临床研究发现，其可以降低患者颈动脉中膜的厚度，降低TNF-α等炎症因子的水平，证实玉液汤也有抗AS的作用。通过流式检测外周血中的CD4+T细胞各亚群发现，与对照组相比，玉液汤可明显降低Th1、Th17比例及其分泌的细胞因子水平，升高Th2、Treg细胞比例及其分泌的细胞因子水平[31]，这表明玉液汤治疗颈AS的作用不仅与降低体内血糖有关，还可能与调节Th1/Th2及Th17/Treg的平衡、抑制炎症反应有关。

通阳宽胸颗粒主要由瓜蒌、薤白、桂枝、枳实、延胡索、香附、郁金、川芎、红花、丹参等组成，在临床应用中具有良好的抗AS作用。周明超[32]研究发现，通阳宽胸颗粒联合阿托伐他汀可以降低冠心病稳定性心绞痛患者外周血中IL-17水平，升高IL-10水平，提示其具有调节免疫的潜力。ApoE-/-小鼠实验研究证实，通阳宽胸颗粒可以上调脾脏中的Treg细胞表达，上调主动脉壁中IL-10水平，下调IL-17水平。以上结果提示，通阳宽胸颗粒可能通过调节Th17/Treg平衡，调节炎症反应，达到治疗AS的作用。

补阳还五汤是补气活血祛瘀的代表方剂，源于《医林改错》[33]，主要由黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁7味药组成。陈淑静[34]研究发现，在高脂诱导的AS ApoE-/-小鼠模型中，补阳还五汤可通过调节TGF-β/Smad2通路促进Foxp3表达，增加Treg细胞比例以及血清中TGF-β和IL-10的含量，进而降低血清中IL-6、TNF-α、IFN-γ、MMP-9等促炎因子的水平，表明补阳还五汤抗AS的作用与其促进Treg细胞表达、调节Th17/Treg失衡、抑制炎症有关。

2.2 中药单体对AS Th17/Treg失衡的影响虎杖苷也称为白黎芦醇，是虎杖的主要成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗AS的作用[35]。胡婷婷等[37]研究发现，虎杖苷可以降低ApoE-/-小鼠外周血中Th17细胞比例，上调Treg细胞比例，提示虎杖苷可能通过调节Th17/Treg的比例从而减少血管病变中炎性细胞的浸润和炎症反应，达到治疗AS的作用。Yao等[36]发现，白藜芦醇可以通过抑制mTOR/HIF-α通路调节溃疡性结肠炎中的Th17/Treg平衡。因此，白藜芦醇可能是通过抑制mTOR/HIF-α通路，逆转AS中的Th17/Treg失衡，但仍需进一步的研究证实。

丹参素是中药丹参的主要成分，研究发现丹参素具有治疗AS的作用。曾妮等[38]研究发现，丹参素可以提高SD大鼠体内的Treg细胞比例，降低血清中的IL-6水平。而上文提到，IL-6/p-STAT3信号与RORγt表达有关，通过降低IL-6可以减少Th17细胞表达，提示丹参素治疗AS的作用部分是通过调节Th17/Treg平衡抑制炎症反应来实现的。

姜黄素是一种从姜黄根茎中提取的天然化合物，具有抗炎、抗感染、免疫调节等多种生物活性。在哮喘诱导的AS小鼠模型中，脾内Th17细胞增多，Treg细胞减少，采用姜黄素治疗8周后，哮喘小鼠主动脉根部病变面积明显减小，并且小鼠脾脏中Treg细胞的比例和Foxp3的表达明显提高，Th17含量降低，提示姜黄素可减轻哮喘小鼠AS炎症、稳定斑块，可能与增加Treg细胞表达有关[39]。

黄芩苷是从中药黄芩中提取的有效活性成分之一，研究证实黄芩苷具有治疗AS的作用。在体内外实验中发现，黄芩苷能够通过抑制RORγt表达抑制Th17分化，增强Foxp3表达促进Treg细胞的发育和分化，表明黄芩苷可以通过调节Th17/Treg平衡抑制AS内的炎症反应[40]。

丹皮酚是从牡丹皮中分离得到的一种天然酚类化合物，具有抗AS的作用。Shi等[41]研究发现，丹皮酚可以通过调节肠道微生物群改善AS小鼠中的Th17/Treg失衡，下调MMP-2、MMP-9以及Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达，达到预防和治疗AS的作用。

2.3 中医外治技术对AS Th17/Treg失衡的影响艾灸疗法以温经散寒、活血通脉的功效见长，具有祛痰化瘀的疗效，在治疗AS中的作用逐渐被发现。哈略[42]在动物实验中使用艾灸和艾烟对高脂诱导的ApoE-/-小鼠进行干预，发现与模型组相比，艾灸和艾烟可以降低AS ApoE-/-小鼠血清中IL-6和IL-17的含量，升高TGF-β1和IL-10的含量。上述证据表明，艾灸和艾烟可能通过调节Th17/Treg平衡影响相关细胞因子的表达，进而抑制体内的炎症，延缓AS的病理进程。

针灸疗法具有调气血、通经脉的作用，治疗AS取得了一定疗效[43]。姜帅等[44]研究发现，通过针灸治疗狼疮性肾炎小鼠，肾脏组织中RORγt表达减少、Foxp3表达增加，可逆转Th17/Treg失衡，抑制体内的免疫反应。因此，针灸或许可以通过调节Th17/Treg平衡治疗AS。

3 总结与展望

《金匮要略》首次提出“阳微阴弦”理论，并对胸痹心痛的病因病机进行论述，为后世通过“阳微阴弦”理论对胸痹心痛相关疾病进行中医理法方药的治疗与分析奠定了理论基础[45]。赵志轩等[46]认为，AS斑块的形成与气虚、痰浊、血瘀有密切的关系，这与“阳微阴弦”病机十分契合。在本虚阶段，主要表现为以气虚为主的阳微之象；在标实阶段，主要表现为以痰浊、血瘀等为主的阴弦之象。而现代医学理论中，Th17/Treg失衡会导致AS中炎症反应的发生，本文从调节AS中Th17/Treg平衡的角度出发，对中医药通过逆转Th17/Treg失衡、调节Th17/Treg再平衡治疗AS的作用进行总结，发现中医药可通过调节Th17/Treg失衡，抑制炎症反应，稳定AS斑块，减少动脉中的斑块形成，减少血脂异常，发挥对AS的治疗作用。因此，研究中医药调节Th17/Treg平衡治疗AS具有显著的优势和理论基础。

本文通过总结前人研究成果发现，中医药基于调节Th17/Treg平衡治疗AS还存在不足之处：其一，虽多种中药复方、单体和中医外治能够通过调节Th17/Treg平衡治疗AS，但其影响Th17和Treg细胞表达的具体作用机制尚未明确，仍需进一步阐明，以为中医药治疗AS提供更具说服力的证据；其二，实验结果多基于基础试验，中医药调节Th17/Treg平衡治疗AS的效果缺乏相应的临床证据，仍需进行临床试验以验证其临床疗效，以期为后续应用提供更好的治疗方案；其三，Th17/Treg失衡及相应细胞因子致AS的作用机制还需更加深入的研究。少部分研究认为IL-17也有抗AS的作用，如通过促进平滑肌细胞产生胶原蛋白或者通过抑制VCAM-1减少单核-巨噬细胞浸润从而稳定斑块[15]；一项针对心肌梗死患者的前瞻性、多中心临床研究显示，低IL-17水平与2年后全因死亡和复发性心肌梗死的高风险相关[47]。这或许表明IL-17在AS的不同阶段或不同状态表现为不同的作用，但仍需进一步证实。这也提示一味抑制Th17及IL-17的表达或许不是治疗AS的最好方式，合理调节Th17/Treg的比例可能会取得更好的抗AS效果。随着对中医药治疗AS的重视和研究的深入，其作用机制将更加明确，亦将发掘更多更有效的中药，为临床治疗AS提供帮助。