纪汶君，门 鹏，李 娜，于 锦

（1.江苏省泰州市人民医院，江苏 泰州 225300；2.西安交通大学，陕西 西安 710061；3.北京大学第三医院，北京100191；4.北京大学医学部药物评价中心，北京 100191；5.江苏省盐城市儿童医院，江苏 盐城 224000）

目前，临床应用的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂主要有度拉糖肽、埃塞那肽、利拉鲁肽、索马鲁肽、利西拉肽、阿比鲁肽等。《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》指出，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管高危因素的2型糖尿病（T2DM）患者，降糖药首选GLP-1受体激动剂。其中，度拉糖肽已在多国被批准用于仅靠饮食控制和运动血糖控制欠佳的T2DM 患者，较少发生低血糖，可改善心血管不良事件。其最早于2014年在美国上市，2019年5月在我国上市，众多指南已将其推荐为糖尿病注射药物的首选。但因其临床应用经验少，给卫生决策带来了困难。因此有必要对度拉糖肽的安全性、有效性和经济性进行综合评估。卫生技术评估（HTA）可对卫生技术的特性、药物的临床有效性和安全性，经济学特性和其他影响进行全面评价［1］。而快速HTA可基于系统评价方法进行数据分析与合成，最终得出最佳证据，能快速评估药物的安全性、有效性和经济性。本研究中通过对度拉糖肽进行快速HTA，可为其临床应用提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以（度拉糖肽OR 度拉鲁肽OR 杜拉鲁肽）AND（系统评价OR 荟萃分析OR META 分析）OR（成本OR 经济OR 费用）为检索式，检索中国知网、万方数据库和维普数据库；以（Dulaglutide OR LY2189265 OR Trulicity）AND（systematic review OR Meta analysis OR cost OR economic）为检索式，检索PubMed，Embase 数据库；以“Dulaglutide”为主题词检索The Cochrane Library，CRD数据库（英国）和INAHTA网（加拿大）。检索时限为各数据库自建库起至2022年3月。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：1）研究类型。已发表的系统评价/Meta分析、HTA 报告和药物经济学研究。2）研究对象。T2DM患者。3）干预措施。干预组予度拉糖肽（1.5 mg）单药或联用其他常规治疗，剂量和疗程不限；对照组予安慰剂或阳性对照药物单药或联用其他常规治疗。4）结局指标。主要有效性指标：糖化血红蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）、体质量、HbA1C＜7.0%和＜6.5%的达标率；次要有效性指标：全因死亡（ACD）率、主要心血管不良事件（MACE）率、中风率、心血管死亡（CVD）率、心肌梗死（MI）率；安全性指标：低血糖风险、恶心、呕吐、腹泻、总不良反应、严重不良反应；经济性指标：质量调整生命年（QALYs）、增量-成本效果比（ICER）。

排除标准：非最新版本HTA 报告；重复文献；无法获得全文的研究及会议摘要；无阳性对照组或未分亚组文献等。

1.3 文献筛选、数据提取、质量评价

由2 名研究人员独立筛选和提取数据。若出现分歧，则通过讨论或咨询第3 名研究人员解决。提取内容包括研究者的基本信息、研究年限、干预措施、对照措施、纳入研究个数、患者例数和结局指标。采用国际卫生技术评估组织协会制定的HTA checklist 评估纳入HTA 报告质量［2］；采用AMSTAR［3］量表评估系统评价/Meta分析质量；采用CHEERS［4］量表对经济学研究进行评估。对纳入的系统评价/ Meta 分析、经济学研究和HTA报告的研究结论进行描述性统计与分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

共获得文献475篇，最终纳入19篇。其中系统评价/Meta 分析6 篇［5-10］，经济学研究12 篇［11-22］，HTA 报告1篇［23］。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

纳入系统评价/Meta 分析的基本特征与质量评价结果见表1（其中度为度拉糖肽，安为安慰剂，索为索马鲁肽，埃为埃塞那肽，利为利拉鲁肽，阿为阿比鲁肽，西为利西拉肽，甘为甘精胰岛素；干预措施均为观察组在前；表2同），纳入经济学研究的基本特征与质量评价结果见表2（其中格为格列齐特，汀为西格列汀，恩为恩格列净），另有1 篇HTA 报告来自德国，质量良好（checklist 评分为13 分）。12 篇经济学研究中11 篇来自国外。纳入文献涉及的所有药物给药徐径均为皮下注射（其中索马鲁肽还包括口服给药），干预组度拉糖肽的给药剂量均为每周1.5 mg。AMSTAR量表评分为10～11分，CHEERS量表评分为16～20分。

表1 纳入系统评价/Meta分析的基本特征与质量评价结果Tab.1 Basic characteristics and quality assessment results of included systematic review/Meta-analysis studies

表2 纳入经济学研究的基本特征与质量评价结果Tab.2 Basic characteristics and quality assessment results of included economic studies

2.3 有效性

HbA1C：Meta分析显示，与安慰剂［5］［WMD=-1.17，95%CI（- 1.28，- 1.05），P＜0.000 01］和利西拉肽［7］［WMD= - 0.66，95%CI（- 0.86，- 0.46），P＜0.05］比较，度拉糖肽可显著降低患者的HbA1C水平。与度拉糖肽比较，埃塞那肽（短效）［9］［WMD= 0.51，95%CI（0.34，0.68），P＜0.05］和阿比鲁肽［9］［WMD= 0.40，95%CI（0.17，0.63），P＜0.05］在降低患者HbA1C水平方面疗效均较差。与甘精胰岛素［10］比较，度拉糖肽可显著降低患者的HbA1C水平［WMD= - 0.33，95%CI（-0.52，-0.15），P=0.000 4］。度拉糖肽与利拉鲁肽［7］和埃塞那肽（长效）［9］对HbA1C的影响无显著差异。

FBG：Meta 分析显示，与安慰剂［5］［WMD=-35.53，95%CI（-39.99，-31.07），P＜0.000 01］和利西拉肽［7］［WMD= -1.23，95%CI（- 1.81，- 0.65），P＜0.05］比较，度拉糖肽可显著降低患者的FBG 水平；与度拉糖肽比较，埃塞那肽（短效）［9］［WMD= 1.04，95%CI（0.54，1.53），P＜0.05］和阿比鲁肽［9］［WMD= 0.65，95%CI（0.18，1.12），P＜0.05］降低患者FBG 水平的疗效较差。利拉鲁肽［7］和埃塞那肽（长效）［14］与度拉糖肽对FBG的影响无显著差异。

体质量：HTA 报告［23］显示，对于口服二甲双胍不能较好地控制血糖的患者，与格列美脲比较，度拉糖肽可显著降低其体质量［RR=-3.17，95%CI（-4.09，-2.25），P＜0.001］；与甘精胰岛素联用赖脯胰岛素比较，度拉糖肽联用赖脯胰岛素在降低体质量方面效果更好［RR=-3.31，95%CI（-4.17，-2.45），P＜0.001］。Meta分析显示，与安慰剂［5］［WMD= -1.33，95%CI（- 2.25，-0.40），P=0.005］和甘精胰岛素［10］［WMD= -3.15，95%CI（- 3.84，- 2.47），P＜0.000 01］比较，度拉糖肽可显著降低患者的体质量。利拉鲁肽［7］、利西拉肽［7］、埃塞那肽（长、短效）［9］和阿比鲁肽［9］与度拉糖肽在降低患者体质量的效果方面均无显著差异。

HbA1C＜7.0%/6.5%达标率：Meta 分析显示，与安慰剂比较，度拉糖肽可显著提高患者的HbA1C水平＜7.0%［RR=2.51，95%CI（1.79，3.50），P＜0.000 01］和HbA1C＜6.5%［RR= 3.30，95%CI（2.40，4.53），P＜0.000 01］的达标率［5］。

ACD、MACE、CVD、MI、中风：HTA 报告显示［23］，对于口服二甲双胍不能较好控制血糖的患者，格列美脲与度拉糖肽的ACD 发生率，以及度拉糖肽联用赖脯胰岛素与甘精胰岛素联用赖脯胰岛素的ACD 发生率均无显著差异。Meta 分析显示，与安慰剂比较，度拉糖肽可显 著 降 低MACE 发 生 率［OR= 0.88，95%CI（0.78，0.99），P= 0.026］和非致死性中风率［OR= 0.77，95%CI（0.61，0.96），P=0.01］，而在CVD、ACD、MI、中风发生率方面均无显著差异［6］。与安慰剂［HR= 0.76，95%CI（0.62，0.94），P＜0.05］比较，度拉糖肽可显著降低中风率［8］。与度拉糖肽比较，口服索马鲁肽可降低患者的CVD 率［OR=0.46，95%CI（0.20，0.97），P＜0.05］和ACD率［OR=0.56，95%CI（0.33，0.93），P＜0.05］［6］。度拉糖肽与利拉鲁肽、利西拉肽、埃塞那肽（长效）、注射用索马鲁肽和阿比鲁肽MACE、CVD、ACD、MI、中风的发生率均无显著差异［6］。

2.4 安全性

低血糖：HTA 报告显示［23］，对于口服二甲双胍不能较好控制血糖的患者，与格列美脲比较，使用度拉糖肽患者症状性低血糖（血糖限值≤70 mg/dL）的发生率显著降低［RR=0.18，95%CI（0.06，0.51），P=0.001］。度拉糖肽联用赖脯胰岛素与甘精胰岛素联用赖脯胰岛素相比的症状性低血糖（血糖限值≤54 mg/dL或≤70 mg/dL）发生率无显著差异。Meta 分析显示，与安慰剂［5］比较，度拉糖肽的低血糖发生率［RR= 2.77，95%CI（1.22，6.28），P=0.01］显著升高。与甘精胰岛素［10］比较，度拉糖肽的低血糖发生率显著降低［WMD= - 3.80，95%CI（- 6.55，-1.05），P＜0.05］。度拉糖肽与利西拉肽、利拉鲁肽、埃塞那肽（长效）、阿比鲁肽［10］和埃塞那肽（短效）［7］的低血糖发生率均无显著差异。

恶心、呕吐、腹泻：HTA 报告显示［23］，对于口服二甲双胍不能较好控制血糖的患者，与格列美脲比较，度拉糖肽的恶心［RR=3.32，95%CI（1.50，7.38），P=0.003］、呕吐［RR=4.64，95%CI（1.68，12.85），P=0.003］和腹泻［RR= 3.11，95%CI（1.48，6.52），P= 0.003］的发生率均显著升高。与甘精胰岛素联用赖脯胰岛素比较，度拉糖肽联用赖脯胰岛素会使恶心［RR= 7.63，95%CI（4.02，14.45），P＜0.001］、呕吐［RR= 7.22，95%CI（2.88，18.15），P＜0.001］和腹泻［RR= 2.79，95%CI（1.67，4.66），P＜0.001］的发生率显著升高。Meta 分析显示，与安慰剂比较，度拉糖肽的恶心［RR= 4.43，95%CI（2.73，7.16），P＜0.000 01］和 呕 吐［RR=10.33，95%CI（4.03，26.46），P＜0.000 01］的发生率均显著升高［5］。与甘精胰岛素比较，度拉糖肽的恶心［RR= 7.24，95%CI（4.81，10.88），P＜0.05］、呕 吐［RR= 5.03，95%CI（3.10，8.15），P＜0.05］和 腹 泻［RR=2.81，95%CI（2.08，3.78），P＜0.05］的发生率均显著升高［10］。与度拉糖肽比较，埃塞那肽（长效）的恶心［OR= 0.55，95%CI（0.40，0.75），P＜0.05］［14］和呕吐［OR= 0.37，95%CI（0.19，0.70），P＜0.05］［7］的发生率，以及阿比鲁肽的恶心［OR= 0.33，95%CI（0.23，0.47），P＜0.05］发生率均显著降低［9］。度拉糖肽与利西拉肽、利拉鲁肽［9］和埃塞那肽（短效）［7］的恶心和呕吐发生率均无显著差异。与度拉糖肽比较，利西拉肽［7］的腹泻发生率显著降低［OR=0.42，95%CI（0.23，0.76），P＜0.05］。度拉糖肽与安慰剂［5］、利拉鲁肽和埃塞那肽（长短效）［7］的腹泻发生率均无显著差异。

总不良反应、严重不良反应：HTA 报告显示［23］，对于口服二甲双胍不能较好控制血糖的患者，与甘精胰岛素联用赖脯胰岛素比较，度拉糖肽联用赖脯胰岛素的严重不良反应发生率显著降低［RR= 0.50，95%CI（0.33，0.77），P＜0.001］，而度拉糖肽与格列美脲的严重不良反应发生率无显著差异。Meta 分析显示，度拉糖肽与安慰剂的总不良反应和严重不良反应发生率均无显著差异［5］，度拉糖肽与甘精胰岛素的严重不良反应发生率无显著差异［10］。

2.5 经济性

12 篇经济性研究［11-22］中，7 篇［11，14，16，19-22］比较了度拉糖肽和索马鲁肽治疗T2DM 的经济性。国外的研究均显示出了索马鲁肽的成本- 效果优势，其中荷兰的研究［19］结果显示，索马鲁肽相比于度拉糖肽的增量效果为0.13 QALYs，增量成本为负值，表明注射用索马鲁肽为优势方案。我国的研究［22］结果显示，在二甲双胍作为基础治疗的情况下，注射用索马鲁肽，度拉糖肽和埃塞那肽（长效）的效果分别为9.631 5 QALYs，9.596 8 QALYs和9.589 5 QALYs，成本分别为42 012.47，24 931.27，40 264.80 美元，度拉糖肽相比于埃塞那肽（长效）为优势方案；注射用索马鲁肽相比于度拉糖肽的ICER 为492 994.72美元/QALY，高于中国的意愿支付阈值（31 510.57 美元/QALY），提示度拉糖肽更具有成本-效果优势；同时敏感性分析显示，注射用索马鲁肽和埃塞那肽（长效）在成本分别降低57.67% 和70.34%的情况下才能与度拉糖肽的经济性相当。

西班牙的研究［15］显示，度拉糖肽相比利西拉肽的ICER 为21 289.33 欧元/ QALY，高于西班牙意愿支付阈值（20 000 欧元/QALY，下同），表明度拉糖肽不具有成本-效果优势。CHUANG等［18］发现，埃塞那肽（长效）相比度拉糖肽的ICER 为596 英镑/QALY，远低于意愿支付阈值（20 000～30 000 英镑/ QALY），即埃塞那肽（长效）更具有成本-效果优势。3篇研究［12，15，17］比较了度拉糖肽和利拉鲁肽的经济性，结果显示，相比于度拉糖肽，利拉鲁肽（1.2 mg/d）的ICER 为17 177.44 欧元/QALY，利拉鲁肽（1.8 mg/ d）的ICER 为225 429 欧元/QALY，即度拉糖肽相比利拉鲁肽（1.2 mg/d）不具有成本- 效果优势，相比利拉鲁肽（1.8 mg/ d）具有成本-效果优势。

2 篇研究［13，17］比较了度拉糖肽和甘精胰岛素的经济性，意大利的研究［13］显示，度拉糖肽相比甘精胰岛素（300 U/ kg）的ICER 为21 492 欧元/ QALY，意大利的意愿支付阈值为25 000～40 000 欧元/ QALY，因此度拉糖肽更具有成本-效果优势。哥伦比亚的研究［17］显示，度拉糖肽相比于甘精胰岛素（200 U / kg）的ICER为18 385 美元/QALY，高于哥伦比亚的意愿支付阈值（2015 年3 倍哥伦比亚人均GDP 为17 270 美元），即度拉糖肽无成本-效果优势。

3 讨论

3.1 有效性

《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》对合并ASCVD 或心血管极高危因素的T2DM 患者使用GLP - 1 受体激动剂作Ⅰ类推荐［24］。度拉糖肽半衰期为5 d，每周仅需皮下注射0.75 mg或1.5 mg 就能达到治疗T2DM 的目的［25］。有证据表明，它可安全降低血糖、血压、体质量［26］和蛋白尿［27］，并具有心血管益处［28］。本研究结果显示，血糖指标方面，与安慰剂比较，度拉糖肽（每周1.5 mg）可显著降低患者HbA1C和FBG水平及体质量，提高患者HbA1C＜7.0%/6.5%的达标率。与埃塞那肽（短效）、利西拉肽和阿比鲁肽比较，度拉糖肽可显著降低患者HbA1C和FBG 水平。度拉糖肽与格列美脲和甘精胰岛素相比，在血糖控制和降低体质量方面有优势。与埃塞那肽（长效）和利拉鲁肽相比，度拉糖肽未表现出显著的效果优势。可见，度拉糖肽的有效性良好。

心血管事件方面，与安慰剂比较，度拉糖肽可显著降低MACE和非致死性中风发生率。与口服索马鲁肽比较，度拉糖肽的MACE、MI、中风发生率无显著差异，但CVD 和ACD 的发生率却显著提高。与利西拉肽、阿比鲁肽、埃塞那肽（长效）、利拉鲁肽和注射用索马鲁肽比较，度拉糖肽未表现出显著效果优势差异。可见，度拉糖肽具有较强的心血管优势，该优势与其他几种GLP-1受体激动剂相当，但劣于索马鲁肽（口服剂型）。

3.2 安全性

与甘精胰岛素和格列美脲比较，度拉糖肽低血糖发生率降低，恶心、呕吐和腹泻发生率显著升高。度拉糖肽与其他GLP - 1 受体激动剂的低血糖发生率无显著差异。相比甘精胰岛素联用赖浦胰岛素，度拉糖肽联用赖浦胰岛素的患者症状性低血糖（血糖限值≤54 mg/dL或≤70 mg/dL）发生率无显著差异。度拉糖肽与安慰剂的总不良反应和严重不良反应发生率无显著差异。可见，度拉糖肽安全性良好，严重不良反应罕见，胃肠道反应常见。

3.3 经济性

根据当前最佳证据，与注射用利拉西肽比较，度拉糖肽在治疗口服降糖药血糖控制不佳的T2DM 患者时无成本-效果优势。与注射用索马鲁肽和埃塞那肽（长效）比较，度拉糖肽虽可提高T2DM 患者的QALYs，但是否具有经济学优势还需结合不同国家或地区的卫生资源条件来确定。比如在中国的经济学研究中，度拉糖肽相比于注射用索马鲁肽和埃塞那肽（长效）均具有成本-效果优势，二者需在成本降至一定程度时才有经济性；而在西班牙和哥伦比亚的研究中，度拉糖肽相比利拉鲁肽（1.2 mg/d）不具有经济性，但比利拉鲁肽（1.8 mg/d）经济性好。在意大利的研究中，度拉糖肽相比甘精胰岛素（300 U/kg）具有成本- 效果优势；而在哥伦比亚的研究中，度拉糖肽相比于甘精胰岛素（200 U/ kg）无成本- 效果优势。因此药物的经济性要根据不同国家和不同药物剂量来确定。

综上所述，度拉糖肽具有一定的有效性和安全性，心血管优势较强（与其他GLP-1 受体激动剂相当）。度拉糖肽的经济性需根据不同国家或地区的卫生资源确定，国内有必要进一步开展其相关经济学研究。