高 飞，黄 杰，孙 楠，兰华林

（1.中国食品药品检定研究院，北京 100050；2.重庆医疗器械质量检验中心，重庆 400714）

尿素是人体内蛋白质的代谢分解产物［1］，是客观反映肾小球滤过率的常规检测指标，用于临床评估肾功能损伤［2］。尿素测定值偏高常见于急性肾炎［3］、急性肾损伤［4-5］、慢性肾盂肾炎［6-7］等的临床病变，偏低常见于急性肝萎缩、肝硬化和低蛋白饮食［8］等情况。目前临床主要采用紫外- 可见分光光度法检测人血清、血浆或尿液中尿素含量，辅助诊断疑似疾病［9］。但部分尿素测定试剂盒因生产工艺缺陷、研发体系不完善、原材料来源问题等因素导致产品性能较差。此外，国内大部分生产企业尚未形成产品质量溯源体系，仅以临床比对结果与国外产品相符为标准，在标准品和临床溯源方面欠深入研究，可能导致临床检验结果不准确或实验室间结果互换性较差，从而影响临床的诊断、治疗及患者的预后［10］。目前，绝大部分企业严格执行了《尿素测定试剂盒（酶偶联监测法）》行业标准［11］，其中一些企业的产品性能指标高于行业标准，但也有产品质量欠佳。为强化医疗器械监管，维护市场秩序，促进体外诊断试剂行业的长足发展，确保产品安全有效和质量可控，国家药品监督管理局组织了本次抽检，笔者作为抽检队伍的一员，现将此次抽检情况总结如下。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

7180 型全自动生化分析仪（日本Hitachi 公司）；UPS-B6K型纯水仪（北京天创尚邦仪器设备有限公司）；移液器（德国Eppendorf 公司，规格为5～1 000µL）。

1.2 试剂

尿素、尿酸和总蛋白复合冰冻人血清标准品［中国食品药品检定研究院，批号为360012 - 201601，浓度（5.68±0.17）mmol/L］；尿素测定试剂盒［抽取来自北京、上海、天津、河北、江苏、江西、四川、贵州、山东、安徽、湖南、浙江、吉林、辽宁、广西、福建、河南、湖北、广东的有效样本43 批次，其中国产38 批次、进口5 批次，样品均配套质控品或抽样时企业提供的工作校准品或主校准品］。

2 方法与结果

2.1 有效样本分布统计

检索国家药品监督管理局官网，通过关键词查询尿素测定试剂盒相关产品资料及数据，统计分析抽检样本的产品注册证区域分布和业态分布。目前该产品国内生产企业70 家，进口生产企业5 家。43 批次有效抽样样本中，生产企业30 批次，使用单位12 批次，经营环节1 批次；涉及39 个注册证。国内产品注册证区域分布见图1，抽检样本产品注册证业态分布见图2。

图1 国内产品注册证区域分布Fig.1 Regional distribution of domestic product registration certificates

图2 抽检样本产品注册证业态分布Fig.2 Distribution of business types of sample product registration certificates

2.2 法定检验

本次检验项目选择了试剂空白吸光度、准确度和精密度3个关键性能指标，项目及规则信息详见表1。综合判定规则需依据以下几点：1）表中任意项判定不合格，本次抽检综合结论即为不合格。2）样本在正常检验过程中不能正常使用，本次抽检综合结论即为不合格。3）样本若为封闭试剂（专机专用），由企业负责仪器安装、调试，保证仪器正常使用并出具加盖企业公章的证明。若正常检验过程中专用仪器不能正常使用，本次抽检综合结论即为不合格。4）适用的检验项目以注册产品标准/产品技术要求中的规定为判定依据。5）所列检验项目中涉及推荐性要求的不包含在本检验方案中。

表1 检验项目及规则信息Tab.1 Testing items and rules information

试剂空白吸光度：该检测项目有效样本数为42 批次（1 批次产品技术要求未规定该性能指标）。其反应为降反应，应不小于1.0，结果均符合，其中空白吸光度不小于1.5的有36批次（85.71%），不小于2.0的有4批次（9.52%）。详见图3。

图3 试剂空白吸光度检测结果分布Fig.3 Results of the blank absorbance test

准确度：该检测项目有效样本数为41 批次（1 批次产品技术要求未规定该性能指标，1 批次为已检测样本）。本次抽样产品准确度评价方法有以下4种。1）相对偏差，要求不大于± 15.0%，该类样本共37 批，检测结果符合率100%（其中相对偏差值不大于± 5.0%的产品有30 批次，占比81.08%）；2）回收率，要求应为90%～110%，该类样本共1批次，符合率100.00%；3）相关系数r，要求应不小于0.990 0，该类样本共1 批，符合率100.00%；4）测定值应在质控品值范围内，该类样本共2批次，符合率为100.00%。详见图4。

图4 37批次样本准确度检测结果分布Fig.4 Results of the accuracy test of 37 batches of samples

精密度：该检验项目有效样本数为43批次。要求精密度变异系数（CV）应不大于5.0%，符合率100.00%；其中CV不大于1.0%的样本为31批次（72.09%）。详见图5。

图5 43批次样本精密度检测结果分布Fig.5 Results of the precision test of 43 batches of samples

2.3 贯彻标准（简称贯标）结果统计

统计企业产品技术要求是否严格执行行业标准或高于行业标准，若某性能指标参数低于行业标准或某一项性能指标或检验方法出错等，均属于贯标不符合。结果显示，试剂空白吸光度、准确度和精密度项目贯标符合率分别为97.67%，93.02%，100.00%。本次抽检产品的说明书和标签均基本符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的规定，贯标符合率为100.00%。

2.4 探索研究

因抽检产品性能指标差异较大，本次探索研究依据行业标准，采用尿素、尿酸和总蛋白复合冰冻人血清国家标准品对各样本准确度进行评价［12-13］。结果显示，42 批次抽检样本中，有36 批次（85.71%）的相对偏差在± 15.0% 范围内；有28 批次（66.67%）相对偏差在±5.0%范围内。详见图6。

图6 合格样本探索研究结果分布Fig.6 Results of the exploration research on qualified samples

3 讨论

本次国家抽检产品尿素测定试剂盒临床应用广泛，抽样难度小，样品覆盖率高，业态分布广，能较好地反映现阶段该产品的质量情况。法定检验项目为试剂空白吸光度、准确度和精密度，依据各企业产品注册标准或产品技术要求进行判断。在法定检验基础上，进行了贯标统计分析和探索研究，对检测结果进行统计分析，发现以下问题。

性能指标和试验方法不统一：本产品存在行业标准及国家标准品。在技术指标和试验方法上均能较好地对照，生产企业可根据自身产品特点制订相应的性能指标，但不得低于国家标准和行业标准要求。同时企业应动态跟踪行业标准和产品技术审查指导原则的制修订情况，实时调整本企业产品注册标准或产品技术要求。《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48 号）第三十四条规定，“对于有适用国家标准品的，应当使用国家标准品对试剂进行检验”。中国食品药品检定研究院负责组织国家标准品的制备和标定工作，根据部门规章要求，本产品具有国家标准品，生产企业应根据要求选择国家标准品来评价产品的准确度，而不建议利用相关系数和质控品来评估。

产品贯标情况有待进一步完善：本次抽检的有效样品中，有1 批样品未规定试剂空白吸光度性能指标，有1批样品未规定准确度性能指标，此两指标均为产品质量的关键性能指标。若检验结果不合格，将导致临床结果偏差较大，从而误导临床诊断。

生产企业临床溯源体系建设需加强：通过探索研究结果分析发现，利用国家标准品评价各生产企业的产品，其准确度达标率仅为85.71%，远低于临床生化产品质量的平均水平，也提示各企业产品检测结果的互换性差。在生产企业的注册产品标准和产品技术要求中还存在用商业校准品和商业质控品代替有证参考物质的规定。

结合本次国家抽检情况分析，为提高我国临床用尿素检测试剂盒质量，更好地服务临床检验［14］，建议从以下几个方面加强监督管理：1）强化企业主体责任，须随时动态跟踪国家标准、行业标准和产品技术审查指导原则的更新情况，并根据变更后的标准及时修订产品执行标准。2）企业在进行注册检验或出厂检验时，建议采用国家标准品来评价、控制试剂质量。国家标准品溯源链可查，标示值的不确定度合理，大多经过参考方法或多种方法验证或多个参考实验室协作赋值，其溯源性好，评价产品质量科学合理，互换性较好［15］。3）加强体外诊断试剂监督检查力度，可将国家抽检和省级抽检作为常规性监督管理手段，对可能出现的风险进行预判，加大抽检产品不合格企业的处罚力度，加强临时飞行检查频次，倒推企业加大研发投入，提升产品质量。