李峰 苏艺伟 王致

1广州市第十二人民医院药剂科，广州 510620；2广州市第十二人民医院职业卫生评价检测中心，广州 510620；3广州市第十二人民医院医院办公室，广州 510620

百草枯是一种高效、广谱除草剂，广泛运用于全球100多个国家的农业杂草控制和退耕还林，是世界上第二大除草剂，为农牧业生产发展做出了巨大贡献［1］。但是，百草枯对于人类和动物是致命性毒物，进入机体后，可损害呼吸、心、肝、肾等脏器组织，诱发多器官功能障碍，且暂无特效治疗方法，致死率高达60%～80%，是发展中国家中毒死亡的主要原因［2］。本研究拟从201 例中毒患者的临床症状及实验室检验指标研究分析，探索有效辨别急性百草枯中毒结局的预测指标，为经治医生制定合理诊疗方案、高效治疗中毒患者提供科学依据。

资料与方法

1.一般资料

采用回顾性研究方法，于2021 年9 月至12 月收集、整理2010 年1 月至2019 年12 月在广州市第十二人民医院住院治疗的344 例急性百草枯中毒患者信息。纳入标准：口服百草枯中毒，中毒后48 h 内到广州市第十二人民医院治疗，尿检测为阳性，明确诊断为急性百草枯中毒，患者基线信息齐全，入院后24 h 内进行血液指标及尿常规检测并有完整的检验结果，住院期间积极配合诊疗。排除标准：住院时间未满24 h，合并其他毒物中毒（如农药、乙醇、精神类药物、毒品等），患有基础性疾病（如呼吸系统、心、肝、肾、免疫系统、代谢类疾病、恶性肿瘤等）或近期出现免疫功能低下疾病（如发热、感冒、中暑等），孕妇或哺乳期，无法提供大致的百草枯摄入量。根据研究对象的纳入及排除标准，共有201例急性百草枯中毒患者可纳入本研究。

本研究经广州市第十二人民医院医学伦理委员会审批通过（2021045）。

2.方法

整理2010年1月至2019年12月在广州市第十二人民医院诊疗的急性百草枯中毒患者基线信息、中毒情况、诊疗方案、实验室检验结果、出院病情及中毒后60 d 的随访结果。由于百草枯中毒患者早期较少出现腹泻症状，因此，中毒患者早期腹泻情况未纳入本研究中。根据患者出院病情及中毒后60 d 的随访结果将201 例符合研究内容标准的研究对象分成两组，分别为存活组（78例）和死亡组（123例）。比较两组患者基线信息、中毒情况、诊疗方案以及实验室检验结果的差异，采用logistic回归分析筛选出可独立预测急性百草枯中毒结局的关键指标，进一步探索这些独立预测指标在辨别急性百草枯中毒预后的价值。

3.统计学分析

使用Excel 2013 收集中毒患者相关资料，建立数据库，运用SPSS 22.0 进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用频数比进行统计描述，组间比较采用χ2检验；等级资料用平均秩次进行统计描述，组间比较采用秩和检验。二分类logistic回归分析筛选独立预测急性百草枯中毒结局的关键指标，采用受试者工作特征曲线（ROC）分析独立预测指标在辨别急性百草枯中毒患者预后的价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.两组患者基本信息比较（表1）

表1 两组急性百草枯中毒患者基本信息比较

与存活组相比，死亡组患者百草枯摄入量和中毒出现呕吐的比例较大，差异均有统计学意义（均P<0.05）。

2.两组患者入院时检验指标结果比较（表2）

表2 两组急性百草枯中毒患者入院时检验指标结果比较

对两组患者入院时检验指标结果进行比较，存活组患者白细胞计数（WBC）、血红蛋白含量（Hb）、凝血酶原时间（PT）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血糖、尿素、肌酐、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）、乳酸脱氢酶（LDH）及尿蛋白平均秩次均低于死亡组，差异均有统计学意义（均P<0.05）；存活组患者动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、血碳酸氢根浓度（HCO3-）含量均高于死亡组，差异均有统计学意义（均P<0.05）；两组患者动脉血氧分压（PaO2）、血钠、血钾、红细胞计数（RBC）、血小板含量（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

3.影响急性百草枯中毒患者预后的相关因素分析（表3）

表3 影响201例急性百草枯中毒患者预后的相关因素分析

以中毒结局为因变量，将上述两组间差异有统计学意义的基本信息及检验指标为自变量，采用logistic 回归分析进行统计分析。变量赋值情况：中毒结局（存活=0，死亡=1）、呕吐（否=0，是=1）、尿蛋白（“-”=0，“±”=1，“+”=2，“++”=3，“+++”=4）；其他指标为连续性变量，未赋值。结果显示，百草枯摄入量、HCO3-、AST、血糖、尿蛋白是影响急性百草枯中毒患者预后的关键指标。

4.影响急性百草枯中毒患者预后的关键指标ROC分析（表4、图1）

表4 201例急性百草枯中毒患者预后独立影响因素的ROC分析结果

图1 201例急性PQ中毒患者预后独立影响因素的ROC

进一步对百草枯摄入量、HCO3-、AST、血糖、尿蛋白进行ROC 分析，结果显示，在5 个指标中，预测急性百草枯中毒患者结局价值最高指标为AST［曲线下面积（AUC）为0.87］，最佳诊断值为35.30 U/L；灵敏度最高指标为尿蛋白（灵敏度为0.94），最佳诊断值为“±”，即尿蛋白为0.1～0.2 g/L；特异度最高指标为HCO3-和AST（特异度均为0.96），最佳诊断值分别为17.75 mmol/L和35.30 U/L；阳性预测值最高指标为HCO3-和AST（阳性预测值均为0.96），当血中HCO3-含量≤17.75 mmol/L 或AST≥35.30 U/L 时，患者发生死亡概率高达96%；阴性预测值最高指标为尿蛋白（阴性预测值为0.86），当尿蛋白为“-”时，患者存活概率高达86%。

讨 论

百草枯对于人类是一种毒性极强的除草剂，中毒致死剂量较低，20%百草枯摄入8～10 ml 后即可能致死；口服20 ml 以上，1～4 d 内即可诱发多器官功能衰竭而死亡；口服10～20 ml可使患者发生不可逆性的肺纤维化，呼吸功能衰竭而致死［3］。目前，百草枯中毒治疗主要以洗胃、导泻等方式降低百草枯吸收量，血液净化、利尿等方式促进百草枯的排泄，使用维生素C、还原型谷胱甘肽等还原剂抗氧化，运用糖皮质激素、环磷酰胺等药物抗炎、免疫抑制，此外，还使用护心肝保肾、纠正机体酸碱平衡等对症支持疗法，尚无有效治疗方法及药物，致死率高达60%～80%［2，4］。虽然我国已于2017 年7 月禁止百草枯水剂的销售和使用，但是市场上仍存在百草枯与其他除草剂非法冒用或混用的现象［5］。有调查发现，抽查28份标注敌草快成分的除草剂中，有5 份实为百草枯［6］；此外，在敌草快中毒患者的血中仍能测出百草枯［7］。目前，急性百草枯中毒率居高不下，急性百草枯中毒仍是现阶段急需关注的重要公共卫生问题。有研究发现，如果百草枯中毒患者的中毒程度介于存活者中最高和死亡者最低之间，及时干预、积极诊治，则有可能被治愈［8］。大多数百草枯中毒患者的早期临床表现并不明显，早期评估、寻找有效预测中毒患者结局的影响因素，制定合理诊疗方案，及时处置是治疗急性百草枯中毒的关键［9］。因此，探索急性百草枯中毒患者预后影响因素，为临床医生做出适宜诊疗方案、合理分配医疗资源、高效治疗中毒患者具有重要现实意义。

百草枯可经消化道、皮肤、呼吸道进入体内，通过一系列的氧化应激反应产生大量活性氧，攻击机体组织器官细胞，导致细胞凋亡、坏死，损伤组织器官功能，甚至诱发衰竭而致死。有研究证实，百草枯摄入量与中毒患者的病情密切关联，中毒剂量越大，患者存活率越低［10］。本研究也发现，死亡组百草枯摄入量高于存活组（P<0.05），而且百草枯摄入量在预测急性百草枯中毒结局具有较高灵敏度（0.63）和特异度（0.90），当中毒患者百草枯摄入量超过36.50 ml 时，预后不良，发生死亡的概率高达91%（阳性预测值0.91）。

肺是百草枯中毒的主要靶器官。中毒患者早期常因急性呼吸窘迫而致死，即使急性炎症期经抢救存活者，晚期也常因肺纤维化、呼吸功能衰竭而死亡［11］。百草枯为1，1’-二甲基-4，4’-联吡啶阳离子，与多胺类物质具有类似结构，而支气管clara细胞和肺泡上皮细胞富含多胺转运系统，百草枯以消耗ATP的形式进入细胞，而大量蓄积于肺组织，导致肺组织百草枯浓度明显高于血液及其他器官组织的浓度［12］。百草枯通过氧化应激、炎性反应攻击肺泡上皮细胞，导致肺功能急性损伤，出现通气换气功能严重障碍。HCO3-指标是反应机体呼吸功能和代谢性功能的重要指标。本研究发现，死亡组患者HCO3-浓度低于存活组（P<0.05），ROC 分析显示HCO3-在预测急性百草枯中毒结局具有较高的价值（AUC 为0.79），且在几个关键指标中特异度为0.96，当血中HCO3-浓度超过17.75 mmol/L 时，患者发生死亡的概率高达96%（阳性预测值0.96）。患者出现HCO3-浓度降低，其原因是机体为了代偿肺功能损伤引起的氧供不足而过度换气，导致PaCO2降低，本研究单因素分析也证实了这一点，死亡组患者PaCO2低于存活组（P<0.05），从而导致血中HCO3-浓度降低；此外，也可能与呼吸功能受损，机体氧供不足，启动无氧糖酵解过程，随着无氧糖酵解的增多，机体大量乳酸堆积，出现代谢性酸中毒有关［13］。

百草枯在机体内可通过血液循环分布到全身各个器官组织，通过氧化应激、炎症爆发，损害组织器官功能，甚至诱发多器官功能衰竭［14］。肝是机体最大的代谢器官，百草枯在肝脏代谢时，损伤肝中央小叶细胞，导致肝细胞变性、坏死，肝脏充血、功能受损，影响肝的代谢功能，导致血液中AST 和血糖升高，血糖和AST 是影响急性百草枯中毒预后的关键因素，在辨别其预后具有较高的价值［15］。血糖是反映机体代谢状态的一个重要指标，在应激及炎性反应时可升高，其升高除了与肝代谢功能受损有关外，与百草枯攻击胰腺，导致胰岛素抵抗也有关；血糖水平的高低和中毒患者病情、预后密切相关［16］。本研究显示，急性百草枯中毒死亡组患者AST 和血糖浓度明显高于存活组（均P<0.05），且在预测中毒结局中均具有较高的灵敏度和特异度，尤其是AST 指标在辨别急性百草枯中毒预后的价值时5 个关键指标中最高（AUC 为0.87），当AST≥35.30 U/L 时，患者发生死亡的概率高达96%（阳性预测值为0.96）。可见，AST和血糖是预测急性百草枯中毒的关键指标，其肝功能受损程度与急性百草枯中毒预后密切相关。

肾是机体的主要排泄器官，约90%百草枯以原形的形式从肾中排出。当百草枯攻击肾小球和肾小管细胞，损害肾功能时，百草枯经肾排出量明显降低，导致血液中百草枯浓度升高，进一步损害机体［14］。有研究表明，发生肾功能损伤的患者发生死亡的概率是肾功能完好者的3.90倍［17］。尿蛋白是反映肾功能的重要指标，当肾功能受损时，尿液中可检出尿蛋白。本研究发现，急性百草枯中毒死亡组患者尿蛋白的平均秩次高于存活组（P<0.05），且其在预测中毒结局的效能（AUC 为0.83）及灵敏度（0.94）、特异度（0.63）较高，可独立预测急性百草枯中毒结局。因此，急性百草枯中毒患者早期进行血液净化治疗，保护肾功能，降低机体百草枯浓度，改善患者预后具有重要意义。

综上所述，百草枯摄入量、HCO3-、AST、血糖、尿蛋白是影响急性百草枯中毒预后的关键因素，在辨别中毒患者结局中均具有较高的效能、灵敏度和特异度，可独立预测急性百草枯中毒结局。早期评估影响急性百草枯中毒结局的预后因素，合理制定诊疗方案，及时洗胃、导泻、血液净化等治疗措施，以促进百草枯排泄，保护机体重要脏器功能，对于提高中毒患者治愈率具有重要指导意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明李峰：研究设计、实施及撰写论文；苏艺伟：数据收集、统计学分析及其他事务性工作；王致：指导及行政支持