罗伟池 周清

自2019年帕博利珠单抗在中国获批NSCLC 一线治疗的适应证后，越来越多PD-1/PD-L1 抑制剂在中国获批上市，以ICI 为代表的免疫治疗正式改写了中国晚期肺癌的治疗格局，ICI 已被证实能使部分晚期肺癌患者获得长期获益。然而随着越来越多ICI 的临床应用，出现了部分患者无法从免疫治疗获益，或者部分患者在有效应答后的一段时间内发生肿瘤复发的现象。早在2020年便有学者将此现象列为肿瘤免疫治疗的十大挑战之一。因此，ICI 治疗的耐药已经成为临床治疗面临的重要问题。

本篇综述是Antonio 等在2022年2月于Journal of Clinical Oncology 上发表的，其中按当前癌症免疫治疗学会的共识将ICI 耐药分为原发性耐药、继发性耐药与全因停止治疗后进展3 种不同情况，以及对ICI 的耐药机制分为内源性和外源性2 种情况进行简述，即内源性机制可能因为免疫调节功能的基因构成或突变，导致新抗原表达和识别减少，T 细胞激活受损；外源性机制则可能与TME 有关。同时，本文系统详细地汇总了目前在肺癌中ICI 预防和减少耐药的新治疗策略，包括ICI 联合免疫共抑制剂或免疫激动剂、VEGF 靶向药、细胞因子、TIL 疗法、以及其他靶向TME 药物。

然而正如文章所述，目前大部分针对ICI 耐药的新治疗策略的联合作用机制并未完全清楚，这将导致正在研发的疗法能否成功均存在未知性。这种说法并不是空穴来风，如文中列举的CANOPY 系列试验。试验药物canakinumab 在针对炎症性动脉粥样硬化的CANTOS 试验中意外发现可降低肺癌发生率和死亡率，而canakinumab 可与IL-1β 高亲和结合来阻断相关炎症信号，可减少免疫抑制，因此推测可发挥抗肿瘤作用。……