卓勇佳 叶 枫 唐可京 简怡飞 肖敦明 宣建伟

曲霉是一种腐生真菌，可引起多种病症，包括过敏性支气管肺曲霉病（allergic broncho pulmonary aspergillosis,ABPA）、慢性曲霉病和侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis,IA）。其中，IA 是最常见且最严重的一类疾病，进展快，早期诊断困难，病死率高。IA 的发生是由于皮肤、黏膜等完整的防御屏障受损，和（或）机体免疫功能低下（尤其是中性粒细胞缺乏和吞噬细胞功能减退），导致吸入的曲霉孢子和菌丝不能被杀灭而发生侵袭性病变[1]。此外，该病主要发生在免疫力低下的宿主中，如血液恶性肿瘤、异源性骨髓移植、实体器官移植和晚期人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等[2-5]。除了这些高危人群外，在非传统宿主，尤其是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，也有很多IA病例的报道[6-7]。

现有文献多报道IA 的小样本病例研究，缺乏针对IA 的抗真菌治疗的文献总结。本文通过文献检索和专家调研，介绍IA 的流行病学特征，临床特点以及经济负担，以提高对该病的认识。本研究通过专家调研，获得关于IA 的成本数据，通过构建中国IA 患者的经济负担模型，计算IA 患者的经济负担。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

中文文献在中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库及万方数据知识服务平台检索2010年1月至2020年12月发表的相关文献；英文文献在PubMed、Embase 和Cochrane 数据库中检索。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）研究对象为IA 患者（仅包括成年人≥18 岁）；2）研究人群为中国人（仅限中国大陆）；3）文献至少包括一项流行病学特征、经济负担（包括生产力损失，直接医疗费用和间接医疗费用）、生命质量以及临床治疗相关结局指标；4）中文或英文文献。

排除标准：1）同一试验的重复发表文献或重复研究结果；2）药理学类、诊疗指南类及综述类文章；3）小样本量研究（样本量＜30 例）；4）动物或植物实验。

1.3 专家调研

本研究在文献综述的基础上，根据目前缺失的研究数据设计问卷，收集IA 患者在门诊和住院期间的所有费用数据。问卷主要包括两个部分，IA 患者的诊断级别、感染部位、基础疾病等基础信息和患者人均经济负担。其中人均经济负担包括直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本。直接医疗成本包括住院药费、院内床位费护理费、手术费用、检查检验费用、不良反应费用、门诊费用。直接非医疗成本为住院期间的护工费；间接成本为患者因住院期间失去劳动力而造成的误工费。本研究于2021年5—8月对我国6 个城市，19 家医院的25 位医生进行访谈，访谈医生主要由副主任及主任医师组成，均具备丰富的临床一线治疗IA 经验。

1.4 模型构建

基于Microsoft Excel 2019 搭建模型，计算中国IA 患者直接医疗负担。并对模型中关键参数进行敏感性分析，以检验模型结果的稳健性。

C 人均经济负担=C 直接医疗成本+C 直接非医疗成本+C 间接成本；C 直接医疗成本=C 住院费用+C门诊费用；C 直接非医疗成本=C 护工费；C 间接成本=C 误工费；C 住院费用=C 首次住院费用+C 再住院费用；C 门诊费用=C 门诊药费/药占比；C 首次住院费用=C 住院药费+C 院内床位费护理费+C 手术费用+C 检查检验费用+C 不良反应费用；C 再住院费用=C 检查检验费用+C 院内床位费护理费。IA 人均经济负担模型见图1。

2 结果

2.1 文献筛选结果

通过检索国内外主流文献数据库，本研究于初筛阶段检索文献2 132 篇（去重后1 214 篇），其中，绝大部分文献由于研究主题、研究对象、样本量等原因不符合纳入标准被排除，初筛检索出59 篇文献。经阅读全文后进一步排除文献34 篇，最终纳入25篇文献[2-26]（23 篇文献[3-6,8-26]主要汇报IA 流行病学研究结果，2 篇文献[2,7]汇报IA 患者经济负担研究结果）。见图1。

图1 IA 人均经济负担模型

2.2 IA 患者诊疗情况结果

图2 文献筛选流程

本研究共纳入23 篇[3-6,8-26]IA 流行病学研究，所纳入研究的类型主要为回顾性队列研究以及病例对照研究，其中19 篇研究[3-6,8-9,11,13-24]纳入患者人群为侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis,IPA）患者，另有4 篇文献[10,12,25-26]未报告患者感染部位。2.2.1 发病率 IA 疾病多发于中老年人群，至诊断为IA 时平均年龄为43～77 岁[3-6,8,13,15-16,18-22,24-26]，男性患者（69.3%）多于女性患者[3-6,8-9,13-26]。IA 感染患者的基础疾病包括COPD、支气管扩张、重症肺炎、肺结核、哮喘及肺间质纤维化的呼吸系统疾病，恶性肿瘤，糖尿病，血液病，慢性肝肾疾病以及器官衰竭等[6,8-9,11-17,20,22-24,26]。

世界范围内IA 发病率约为2.0 人次/百万人口，但目前缺少关于中国的IA 流行病学研究。本次专家调研中列举了泰国（1.4/10 万）、韩国（3.9/10 万）、越南（16/10 万）的发病率数据，多数专家13（76.47%）认为我国IA 发病率与韩国接近。见表1。

表1 发病率

2.2.2 IA 感染部位根据调研结果，IA 患者绝大部分（86.3%）表现为IPA，不同科室医生诊断的IPA患者比例没有显著差异，但以呼吸科比例最高。经口咽部位感染的IA 患者只见于感染科与血液科，经血液感染的IA 患者则出现在ICU 和血液科。见表2。

表2 不同感染部位IA 患者比例(%)

2.2.3 危险因素曲霉属于机会性致病真菌，在危重患者以及免疫力低下患者中更容易发生感染。国内亦有研究[6,8-9,11,13-15,20,23-25]探讨了与IA 发生有关的危险因素。对于合并不同基础疾病的IPA 患者，最常见的独立危险因素是糖皮质激素（OR=5.46～37.84，P＜0.05）和抗菌类药物的使用（OR=2.40～16.36，P＜0.05）[6,8,11,13,15,24]。见表3。

表3 IPA 合并基础疾病患者危险因素分析

2.2.4 患者诊断水平根据专家调研结果，每年约75%患者经临床诊断和确诊发现感染IA，其他患者经拟诊发现感染IA，另有0.51%的患者漏诊，与文献结果一致。进一步分析发现，肝外科医生接诊的IA 患者多通过拟诊断和临床诊断手段发现感染IA，而ICU 科室的医生主要经临床诊断和确诊发现患者感染IA。25 名专家中有效样本量为17 名。文献综述结果见表5，专家调研结果见表6。

表5 文献汇报的IA 患者诊断级别(%)

表6 专家调研的IA 患者诊断级别(%)

2.3 经济负担

2.3.1 IA 患者年均经济负担测算结果本研究通过专家调研收集患者的各项成本，共收集24 份有效问卷。研究结果显示，IA 患者人均经济负担为113 844 元。在人均经济负担中，药品费用占比最高，为67.47%（76 805 元）。由于调研样本量较小，且费用数据不服从正态分布，因此通过Bootstrap 法计算其95%CI。见表7。

表7 IA 患者人均经济负担(元)

2.3.2 IA 患者经济负担测算结果的敏感性分析将关键参数，如总用药天数、日均药品费用、日均检查检验费用、首次住院天数、门诊费用（除药费）、再住院比例、日均手术费用、再住院天数、日均床位费护理费、日均误工费、日均不良反应、日均护工费等以最小值和最大值进行敏感性分析，IA 患者的人均经济负担在67 120～196 084 元，单因素敏感性分析显示，影响IA 患者人均经济负担成本的关键参数分别是总用药天数、日均药品费用、日均检查检验费用和首次住院时间。见图3。

图3 单因素敏感性分析

3 讨论

IA 是一种致死率高的深部真菌感染，治疗时间长，花费高，对患者个人、家庭和社会均造成严重的负担。本文献综述显示，IA 患者住院天数为20.5～33.0 d[3,7]。IA 患者的直接医疗费用包括药物费用及住院相关费用，IA 患者直接医疗费用为0.18 万～8.1 万元[2-3,7]；两性霉素B 组患者在疗程内费用约为1 820 元（疗程29 d），伊曲康唑组患者疗程内费用约为28 000 元（疗程26 d），伊曲康唑较高的药物价格导致部分患者因为经济不可承受而放弃治疗[7]。2020年全国居民人均可支配收入为32 189 元，而专家调研结果显示IA 患者直接医疗负担为102 722 元，患者直接医疗负担是其可支配收入的3.19 倍，患者及其家庭难以承受高额的医疗支出。药费是IA 患者医疗支出主要组成部分，通过计算患者住院和门诊期间用药花费，平均每例患者因用抗真菌感染药物造成的医疗费用为76 805 元，是其可支配收入的2.38 倍。

经专家调研发现，IA 患者目前的治疗方案与文献综述结果有一定出入。1）文献综述中部分研究发表年份较早，彼时伏立康唑未上市，IA 患者治疗方案与如今差异较大。如卢家桀等[19]纳入2002—2004年IPA 患者30 例进行回顾性分析时，患者主要使用两性霉素B 及其脂质体和伊曲康唑。2）医生对于IA 的认知相比于以往有所提升，专家调研结果显示患者诊断为IA 后，100%患者会首先接受住院治疗，高达86.76%患者单药使用伏立康唑，用药天数为17.64～19.69 d，患者出院后会接受3 个月左右的口服带药治疗，用药比例和天数高于文献数据。

本研究发现，文献中报道的IA 患者死亡率较高，与临床专家的经验相符合，部分患者在诊断IPA 后的一个月内死亡[14]。

由于时间和数据来源的限制，本研究还存在一定的局限性。1）文献异质性较大且部分研究质量不高，文献研究入组患者时间跨度大，治疗方案难以统一，不同文献对于疗效的定义不同，故本研究中文献综述部分未汇报疗效结果。2）本研究纳入的专家样本量较小，且这些专家来源于不同城市的医院，当地的经济水平和医疗服务价格存在较大的差异，因此研究结果可能存在一定的偏倚。考虑到IA 患者相对罕见，且目前国内缺少关于IA 患者的经济负担的数据，因此基于专家调研所得出的结果依然具有较高的参考价值，期待进一步开展大样本的真实世界研究。

综上所述，本研究首先梳理国内外公开发表的关于中国IA 流行病学、经济负担、生命质量以及临床管理的文献。文献综述显示，危重患者以及免疫力低下患者中更容易感染IA，糖皮质激素和抗真菌药物的使用是IA 患者常见的危险因素。患者用药方案及治疗天数差异大，预后差。在文献的基础上本研究进行专家调研，调研结果揭示中国IA 患者医疗负担较重，政府和医疗机构应引起重视并采取合理的政策和措施降低IA 患者的经济负担，单因素敏感性分析显示影响人均经济负担的关键参数分别是住院药费、门诊总费用、检查检验费用和首次住院费用。