崔静轩，龚治安，张伟伟，邵淑丽，李铁

转录因子研究进展

崔静轩1，龚治安1，张伟伟1，2，邵淑丽1，2，李铁1，2

（齐齐哈尔大学 1. 生命科学与农林学院，2. 抗性基因工程与寒地生物多样性保护黑龙江省重点实验室，黑龙江 齐齐哈尔 161006）

是转录因子家族的成员，对多种组织的发育具有重要的作用．近年来的研究发现，在肾脏早期发育中调节细胞的增殖和凋亡，保持后肾间充质祖细胞处于未分化状态，从而实现肾脏细胞的自我更新．同时，在心脏、腭、颅面骨等组织器官发育中也发挥着调节性作用．此外，在肿瘤及癌症研究方面，被证明在参与肿瘤的形成过程、调控肿瘤细胞干性方面发挥作用．总结了基因在组织器官发育及相关疾病、癌细胞干性、神经系统发育等方面的最新研究进展，为该基因和家族的深入研究提供了新的思路．

；肾脏发育；癌症；神经系统

转录因子（sine oculis-related homeobox 2）是转录因子家族成员之一，首次在脊椎动物肢体肌腱和果蝇基因（sine oculis）[1]的同源性克隆中被发现，且同源结构域与相应果蝇基因具有广泛的相似性．转录因子家族在脊椎动物中共有6个成员（），每个SIX蛋白包含一个含DNA结合螺旋-转角-螺旋基序的同源盒核酸识别结构域（HD）和一个与蛋白间相互作用调节有关的邻近SIX结构域（SD）．研究表明，在胚胎器官形成、出生后细胞周期控制以及肿瘤发生过程中扮演重要角色，也可以调节哺乳动物心脏[2]、颚以及颅面骨发育，并可以作为的下游靶基因调节肾脏祖细胞的自我更新．同时，异常表达会促进肾母细胞瘤（Wilmstumor，WT）[3]发生，并维持肝癌、乳腺癌以及非小细胞癌等多种癌细胞干性．此外，也具有促进胰腺细胞的成熟[4-5]，保护早期受损伤的多巴胺（Dopaminergic，DA）能神经细胞[6]等功能．本文主要从在肾脏以及其它组织发育过程，肿瘤癌症进展过程以及神经系统发育方面阐述其研究进展，为该基因的深入研究提供新的思路．

1　SIX2基因概述

人类基因（NM_016932.5）位于2号染色体2p21上，编码291个氨基酸，具有4个结构域（见图1）：N-末端的结构域（N terminal，NT）、SIX结构域（SIX protein-protein interaction domain，SD）、同源异构体DNA结合结构域（homeobox DNA binding domain，HD）、C-末端结构域（C terminal，CT）．其中，NT结构域主要参与核定位，但是该结构域在家族成员之间差异较大；SD结构域是在HD结构域N-端发现的一个真核蛋白家族，该结构域用于蛋白质-蛋白质相互作用，但其中缺乏内在的激活结构域，需要与辅助因子结合介导转录激活；HD区是序列比较保守的区域，可能以单体或同源或异源二聚体的形式通过序列特异性方式与DNA结合，参与真核生物转录调控和关键发育过程；CT区包含功能性激活结构域，可以增强作为转录因子的功能，并用于稳定HD结构域和目标识别位点之间的相互作用．

图1　转录因子SIX2的结构域

2　SIX2与肾脏发育及肾脏相关疾病的关系

转录因子是肾脏发育中的重要调节因子之一，已经有研究证明仅在胎儿发育的过程中在肾脏中表达，且被确定为胚胎肾帽状间充质（cap mesenchyme，CM）内肾元祖细胞池的关键调节因子[7]，在小鼠肾脏中的低表达可导致间质细胞过早异位分化和肾脏发育不全．此外，还被证明与肾细胞癌的干性、肾母细胞瘤的干性等相关[8]1808．

2.1　SIX2在肾脏早期发育中调节细胞的增殖和凋亡

肾单位是肾脏的基本功能单位，是由间充质祖细胞群体在肾脏器官发生过程中重复产生的．研究发现，转录因子在小鼠和人类肾脏发育的多能肾元祖（Nephron progenitor，NP）和后肾间充质的一个亚群中表达．在维持自我更新的NPs中，起到核心作用，且在整个肾脏发育过程中都保持着这种表达，但是在成年小鼠肾脏中未检测到表达．在小鼠肾脏发育过程中，的缺失导致输尿管芽背侧（皮质）形成异位肾泡，祖细胞迅速消失；在肾发生阶段，通过抑制肾元祖细胞的分化，促进其自我更新．相反，的缺失引起NPs整体和早发性自我更新丧失和过早分化，从而使肾脏器官的大小发生改变[9]．Short[10]等研究发现，单个肾元祖细胞内的水平与细胞周期长度的变化相关，在肾元细胞形成部位周期较快的CM细胞中，水平较低．此外，在对低剂量药物诱导后的阳性细胞进行分析时发现，单个肾元祖细胞在产生肾元细胞的不同区域方面具有多能性．

对调控肾细胞发育机制的研究表明，可能是介导的诱导信号靶点[11]，且和之间可能存在协同作用，并通过典型的Wnt信号通路调控肾元祖细胞进而影响肾脏发育进程．在+输尿管上皮细胞中，的表达水平较分支端下方的输尿管上皮细胞低，并且在后代细胞中首次观察到/诱导标记物．因此，是Wnt信号通路相关的生物标志物[12]，可促进后肾间充质（metanephric mesenchyme，MM）细胞增殖，抑制细胞凋亡，维持MM细胞的未分化状态．此外，有研究发现，LiCl通过抑制表达激活Wnt信号通路，与促进细胞增殖相对应，随着LiCl浓度的增加，，，，的表达量增加，协同诱导MM细胞增殖和凋亡[13]（见图2）．

图2　SIX2调控肾脏发育中细胞增殖的分子机制

2.2　SIX2与肾脏肿瘤癌症相关

转录因子在CM中表达，为CM的自我更新提供了关键机制，并在肾母细胞瘤芽基中持续活跃[14]．在人肾母细胞瘤（WiT49）细胞中，过表达会抑制TGF/LEF依赖的典型WNT信号，显著增强该细胞非锚定生长和早期细胞增殖过程，并可能改变WNT/-catenin信号转导的平衡，使其偏离分化途径而转向干细胞存活途径[15]．在肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）组织中，表达显著增加，并与RCC患者的总生存期呈负相关，的低表达可降低球形形成能力和干性标记物（，）表达，进而降低RCC细胞的干性[8]1812．此外，在透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cellCarcinoma，ccRCC）[16]中，通过抑制促进细胞凋亡，并抑制ccRCC细胞的迁移和增殖．

3　SIX2与癌症的关系

SIX家族成员均参与肿瘤、癌症的起始和发生过程，如参与了非小细胞肺癌的侵袭和增殖过程[17]；通过激活PI3K-AKT通路促进结直肠癌淋巴结转移[18]；在乳腺癌细胞中具有抑制癌变和抑制转移的作用[19]．，具有相同的同源结构域（DNA结合）和SIX结构域（辅助因子结合）区域．因此，在肿瘤的形成过程、调控肿瘤细胞干性方面也发挥作用．与正常组织相比，在食管癌和肺癌中表达增加[20]7357；在结直肠癌[21]的细胞侵袭和耐药方面发挥重要作用；在肝癌[22]中调节增殖和上皮-间充质转化等．此外，还通过调控E-cardherin进而调节各类癌细胞的干性（见图3）．

图3　SIX2调节癌细胞干性

3.1　SIX2参与肝细胞癌发生

在肝细胞癌（HCC）特别是在肿瘤血栓组织中高表达，且在临床HCC组织中的表达高于正常组织．通过Kaplan-Meier分析显示，的高表达与较短的总生存期（overall survival，OS）和无病生存期（disease-free survival，DFS）相关[23]，提示了可能在HCC中发挥重要作用．在体外和体内分析表明，基因敲低可抑制肝癌细胞株的增殖、迁移和自我更新，的低表达也减弱了对肝癌细胞活化和上皮-间充质转化的诱导作用．同时，TGF-/Smad信号通路活化的减弱抑制了HCC细胞的上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT），诱导的EMT与肿瘤干细胞的维持和耐药有关（见图3）．综上所述，这可能是高表达的增强肿瘤转移和生长能力的原因，表明可作为预测HCC患者预后的分子标志物和HCC的潜在治疗靶点．

3.2　SIX2参与调节乳腺癌干性和转移

通过RNA-seq对乳腺癌的分析发现，调控遗传干细胞程序．的敲除可降低乳腺癌的远处转移，而不影响原发肿瘤生长或淋巴管生成，且这2种表型均受缺失的显著影响．进一步研究发现，是在转移的后期发挥作用，而不影响一些早期转移特性，如增殖和淋巴管生成．在小鼠的乳腺发育过程中表达增加，过表达可导致小鼠乳腺干细胞/祖细胞的扩张，但其低表达并不影响乳腺发育[24]．而可通过其表达上调补偿的低表达以维持乳腺干细胞的功能，这提示可能是乳腺干性、乳腺肿瘤发生和转移的关键调控因子．随后在Wang[20]等的研究中得到证实，可作为一种新型的乳腺癌转移调控因子，但其部分分子机制不同于其高度相关的家族成员．

参与三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的癌症晚期转移．基因在MDA-MB-231乳腺癌细胞中被观察到上调[25]，提示该基因可能在乳腺癌相关转移中发挥作用．且介导的基因标记与显著缩短无远处转移生存期、复发和复发无生存期相关．ChIP-Seq结果分析显示，作为转录因子，可调节，，表达，在发育的肾脏中，，本身是的直接转录靶点[26]，且是过表达后表达上调最高的基因之一．此外，可以通过结合并激活基因的srr2增强子区来直接调控的转录（见图3）．还可以直接与和启动子中的5′-TCAG-3′motif结合，上调这2个基因表达水平，通过PI3K/Akt和ERK1/2信号途径的激活来调节乳腺癌细胞的干性．KEGG通路富集显示，可能通过和的3′UTR和共享miRNAs调节ceRNET_CC，而参与调节细胞干性的WNT信号通路、Jak-STAT信号通路和FoxO信号通路，在-，-3′UTR或过表达的MCF-7细胞中被富集[27-28]．此外，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）组织和细胞以及顺铂耐药的非小细胞肺癌细胞中，表达显著增加[29]．通过进一步的功能实验表明，敲低减弱了NSCLC细胞的干性和迁移能力，可以使顺铂耐药细胞对顺铂重新敏感，并增强NSCLC细胞对顺铂的敏感性．

3.3　SIX2调节E-cadherin维持癌细胞干性

上皮标志物E-cadherin在调节EMT过程和肿瘤转移中的作用广为人知[30-31]．通过微阵列分析显示，E-cadherin在许多不同种类的癌症中都有广泛的关联，但它却因过表达而下调．在临床上，与E-cadherin的表达呈负相关，证实了两者的相互作用与疾病的相关性．在癌细胞中，下调E-cadherin是降低癌细胞药物敏感性和增加细胞干性能力的必要条件，E-cadherin表达的恢复挽救了对药物敏感性的抑制作用和对细胞干性的促进作用，这一发现与临床研究结果一致．对其作用机制的研究表明，通过增强编码E-cadherin的基因启动子甲基化水平抑制E-cadherin表达，进一步诱导转录抑制因子与（编码E-cadherin的基因）启动子中的E-boxes结合，从而通过转录和表观遗传机制抑制E-cadherin（见图3）．

4　SIX2参与其它组织发育或调节系统功能

4.1　SIX2与腭和颅面骨发育

有研究发现，人类额鼻发育不良综合征与的缺失有关，提示在颅面发育中发挥作用[32]．随后，通过实验表明主要在胚胎颅底、脸中部、面部突起、第一咽弓区域中表达，且在缺失的小鼠中出现了颅底软骨细胞分化异常、细胞增殖减少、终末分化增加等生理现象，最终导致颅底过早融合，表现为颅底较短，在野生型小鼠胚胎的腭板间质和腭板上皮中均有内在表达．被证明作为下游靶基因发挥作用，而转录因子可以抑制腭间充质细胞的增殖[33]，负调控的表达，从而调节发育中的继发性腭间充质细胞增殖．还可以与5′上游调节元件结合并激活表达，通过多种信号通路调控腭发生，且敲除可导致小鼠腭板细胞增殖减少[34]．此外，Liu[35]等发现了和通过调节BMP信号共同作用于哺乳动物的腭部．综上所述，在上颚发育中，可与其发育基因相互作用来调节面部骨骼发育．

4.2　SIX2与心脏发育

右心室（right ventricle，RV）和流出道（outflow tract，OFT）主要起源于阳性（+）的第二心场（second heart field，SHF）亚群[2]．标记了SHF祖细胞的一个动态子集，+祖细胞被招募并分配到从RV到肺动脉干的心脏区域．而+祖细胞的缺失可导致RV发育不全和肺闭锁，小部分+祖细胞的早期特异性消除，在出生时并没有引起任何明显的结构缺陷，但是会导致成年期心肌肥厚和功能障碍．的表达部分依赖于Shh信号，而Shh缺失会导致+祖细胞严重缺失．因此，+祖细胞的时间特征研究可为了解心脏发生和晚发型先天性心脏病发病模式提供参考．

4.3　SIX2调节β细胞功能

最近在人类细胞中检测到了的表达，并与Ⅱ型糖尿病和衰老有关[36-37]．是体外产生功能性干细胞（stem cells-，SC-）的关键，该基因的表达同样影响人SC-细胞在体外的生成，且可能作为调控抑制原生细胞增殖、增强胰岛素生产和分泌的关键基因存在[5，38]．在SC-细胞中，基因的敲低或敲除将使静态和动态葡萄糖刺激的胰岛素分泌都因表达降低而严重受阻，降低了细胞加工胰岛素的能力[39]，但胰岛中分泌的胰岛素含量没有减少．其中，敲除可抑制第一和第二阶段的胰岛素动态分泌，同时细胞质钙通量和线粒体呼吸的上游过程减少，且大量与成熟细胞功能相关的基因表达也随着的敲低而减少．分子作用机制的进一步研究可能揭示了增加SC-细胞功能成熟和其它细胞基因表达调控的新见解，为MAFA[40-41]或Ⅱ型糖尿病的细胞衰竭研究提供了新思路．

4.4　SIX2在神经系统中作用

基因的低表达增加了胶质细胞源性神经营养因子（Glial cell line-derived neurotrophic factor，）处理后受损多巴胺能神经元的凋亡，并降低了细胞活力[42-43]．ChIP-seq以及ChIP-qPCR分析结果显示，在拯救后受损的DA神经元中，直接结合泛素化调控因子1（）启动子CAGCTG序列，敲低可降低的表达．因此，可通过调节表达来介导对受损DA神经元的保护作用．另一分子途径发现，转录因子的激活会降低的磷酸化，并且早期损伤的DA细胞可以通过激活Akt1/Eya1/SIX2信号通路促进高表达，对DA细胞损伤具有保护作用[44]．综上所述，2种途径将为开发促进受损DA细胞内源性表达的药物和阿兹海默症的治疗药物研究提供了新靶点．

5　结语

在肾脏等组织器官发育过程以及多种肿瘤、癌症疾病中起到重要作用；的表达可以参与保护神经系统中受损的DA细胞，调节细胞的增殖和分泌进而调控胰岛素的分泌等生理过程．在肾脏发育的过程中，参与调节细胞的增殖和凋亡过程，维持细胞自我更新进程．阳性的肾祖细胞可能有比其它细胞更强的自我更新能力，在体内积极调控肾元祖细胞命运进程，可能对改善肾脏发育和治疗肾脏疾病具有重要意义．这将为在其它细胞系中探究阳性细胞进程提供新思路，但是否所有阳性细胞都具有这样的能力还需进一步探究．在肿瘤、癌症研究方面，作为关键调控因子参与多种信号通路进而调控癌细胞的干性，并且在肿瘤细胞生长、肿瘤细胞球体形成能力和细胞耐药性中都起到重要的作用．其机制是通过增强编码E-cadherin基因启动子甲基化抑制其表达，从而降低癌细胞药物敏感性和增加细胞干性能力．这些研究结果表明，若和E-cadherin之间的相互作用存在所有肿瘤中，这将为或其下游调控基因作为癌症治疗的药物靶点研究提供更强的理论支持，并可作为相关癌症预后的分子标志物．干扰这些作用程序（如加入甲基化抑制剂等）可以减弱癌细胞的干性，可以为癌症治疗方法提供一条新途径．在其它组织器官发育过程中，缺失会导致额鼻发育不良以及成年期心肌肥厚和功能障碍，但缺失是如何导致这些现象的上下游分子机制还并不明确，探究其作用机制也将对额鼻发育不良、心肌肥厚和功能障碍等疾病的基因治疗具有重要意义．此外，也参与细胞的增殖以及保护受损的DA神经细胞过程，但对这些过程的作用机制鲜有报道．因此，病理调控机制的探索对细胞参与的Ⅱ型糖尿病、衰老过程以及开发促进受损DA细胞内源性表达的药物和阿兹海默症的治疗药物研究具有非常重要的意义．

[1] CHEYETTE B N，GREEN P J，MARTIN K，et al．The Drosophila sine oculis locus encodes a homeodomain-containing protein required for the development of the entire visual system[J]．Neuron，1994，12（5）：977-996．

[2] ZHOU Z，WANG J，GUO C，et al．Temporally distinct-positive second heart field progenitors regulate mammalian heart development and disease[J]．Cell Reports，2017，18（4）：1019-1032．

[3] PIERCE J，MURPHY A J，PANZER A，et al．SIX2 effects on Wilms tumor biology[J]．Translational Oncology，2014，7（6）：800-811．

[4] BEVACQUA R J，LAM J Y，PEIRIS H，et al．andcoordinately regulate functional maturity and fate of human pancreaticcells[J]．Genes &Development，2021，35（3/4）：234-249．

[5] VELAZCO-CRUZ L，GOEDEGEBUURE M M，MAXWELL K G，et al．regulates humancell differentiation from stem cells and functional maturation in vitro[J]．Cell Reports，2020，31（8）：107687．

[6] GAO J，KANG X，SUN S，et al．Transcription factormediates the protection of GDNF on 6-OHDA lesioned dopaminergic neurons by regulating Smurf1 expression[J]．Cell Death & Disease，2016，7（5）：e2217．

[7] GUAN N，KOBAYASHI H，ISHII K，et al．Disruption of mitochondrial complex III in cap mesenchyme but not in ureteric progenitors results in defective nephrogenesis associated with amino acid deficiency[J]．Kidney Int，2022，102（1）：108-120．

[8] CHENG N，LI H，HAN Y，et al．Transcription factorinduces a stem cell-like phenotype in renal cell carcinoma cells[J]．FEBS Open Bio，2019，9（10）：1808-1816．

[9] CHUNG E，DEACON P，MARABLE S，et al．Notch signaling promotes nephrogenesis by downregulating[J]．Development，2016，143（21）：3907-3913．

[10] SHORT K M，COMBES A N，LEFEVRE J，et al．Global quantification of tissue dynamics in the developing mouse kidney[J]．Dev Cell，2014，29（2）：188-202．

[11] KOBAYASHI A，VALERIUS M T，MUGFORD J W，et al．defines and regulates a multipotent self-renewing nephron progenitor population throughout mammalian kidney development[J]．Cell Stem Cell，2008，3（2）：169-181．

[12] JARMAS A E，BRUNSKILL E W，CHATURVEDI P，et al．Progenitor translatome changes coordinated by Tsc1 increase perception of Wnt signals to end nephrogenesis[J]．Nat Commun，2021，12（1）：6332．

[13] LIU J，JU P，ZHOU Y，et al．is a Coordinator of LiCl-Induced Cell Proliferation and Apoptosis[J]．Int J Mol Sci，2016，17（9）：1504．

[14] SENANAYAKE U，KOLLER K，PICHLER M，et al．The pluripotent renal stem cell regulatoris activated in renal neoplasms and influences cellular proliferation and migration[J]．Hum Pathol，2013，44（3）：336-345．

[15] PIERCE J，MURPHY A J，PANZER A，et al．Effects on Wilms Tumor Biology[J]．Transl Oncol，2014，7（6）：800-811．

[16] WU Y，SONG T，LIU M，et al．PPARG Negatively Modulatesin Tumor Formation of Clear Cell Renal Cell Carcinoma[J]．DNA Cell Biol，2019，38（7）：700-707．

[17] XIA Y，ZHU Y，MA T，et al．miR-204 functions as a tumor suppressor by regulatingin NSCLC[J]．FEBS Lett，2014，588（20）：3703-3712．

[18] LI G，HU F，LUO X，et al．promotes metastasis via activation of the PI3K-AKT pathway in colorectal cancer[J]．PeerJ，2017，5：e3394．

[19] ZHENG Y，ZENG Y，QIU R，et al．The Homeotic ProteinSuppresses Carcinogenesis and Metastasis through Recruiting the LSD1/NuRD（MTA3）Complex[J]．Theranostics，2018，8（4）：972-989．

[20] WANG C A，DRASIN D，PHAM C，et al．Homeoproteinpromotes breast cancer metastasis via transcriptional and epigenetic control of E-cadherin expression[J]．Cancer Res，2014，74（24）：7357-7370．

[21] WU D W，LIN P L，WANG L，et al．The YAP1/axis is required for-mediated tumor aggressiveness and cetuximab resistance in KRAS-wild-type colorectal cancer[J]．Theranostics，2017，7（5）：1114-1132．

[22] ZHU S M，CHEN C M，JIANG Z Y，et al．MicroRNA-185 inhibits cell proliferation and epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma by targeting[J]．Eur Rev Med Pharmacol Sci，2021，25（10）：3640．

[23] WAN Z H，MA Y H，JIANG T Y，et al．is negatively correlated with prognosis and facilitates epithelial-mesenchymal transition via TGF-beta/Smad signal pathway in hepatocellular carcinoma[J]．Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2019，18（6）：525-531．

[24] COLETTA R D，MCCOY E L，BURNS V，et al．Characterization of thehomeobox gene in normal mammary gland morphogenesis[J]．BMC Dev Biol，2010，10：4．

[25] KANG Y，SIEGEL P M，SHU W，et al．A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone[J]．Cancer Cell，2003，3（6）：537-549．

[26] MCMAHON A P．Development of the Mammalian Kidney[J]．Curr Top Dev Biol，2016，117：31-64．

[27] NABHAN A N，BROWNFIELD D G，HARBURY P B，et al．Single-cell Wnt signaling niches maintain stemness of alveolar type 2 cells[J]．Science，2018，359（6380）：1118-1123．

[28] OJHA R，SINGH S K，BHATTACHARYYA S．JAK-mediated autophagy regulates stemness and cell survival in cisplatin resistant bladder cancer cells[J]．Biochim Biophys Acta，2016，1860（11 Pt A）：2484-2497．

[29] HOU H，YU X，CONG P，et al．promotes non-small cell lung cancer cell stemness via transcriptionally and epigenetically regulating E-cadherin[J]．Cell Prolif，2019，52（4）：e12617．

[30] WANG B，ZHENG L，CHOU J，et al．CYP4Z1 3'UTR represses migration of human breast cancer cells[J]．Biochem Biophys Res Commun，2016，478（2）：900-907．

[31] YANG Y，FENG M，BAI L，et al．Comprehensive analysis of EMT-related genes and lncRNAs in the prognosis，immunity，and drug treatment of colorectal cancer[J]．J Transl Med，2021，19（1）：391．

[32] HUFNAGEL R B，ZIMMERMAN S L，KRUEGER L A，et al．A new frontonasal dysplasia syndrome associated with deletion of thegene[J]．Am J Med Genet A，2016，170a（2）：487-491．

[33] SMITH T M，WANG X，ZHANG W，et al．Hoxa2 plays a direct role in murine palate development[J]．Dev Dyn，2009，238（9）：2364-2373．

[34] SWEAT Y Y，SWEAT M，MANSARAY M，et al．SIX2 regulates Pax9 expression，palatogenesis and craniofacial bone formation[J]．Dev Biol，2020，458（2）：246-256．

[35] LIU Z，LI C，XU J，et al．Crucial and Overlapping Roles of Six1 andin Craniofacial Development[J]．J Dent Res，2019，98（5）：572-579．

[36] HACHIYA T，KOMAKI S，HASEGAWA Y，et al．Genome-wide meta-analysis in Japanese populations identifies novel variants at the TMC6-TMC8 and-loci associated with HbA（1c）[J]．Sci Rep，2017，7（1）：16147．

[37] SPRACKLEN C N，SHI J，VADLAMUDI S，et al．Identification and functional analysis of glycemic trait loci in the China Health and Nutrition Survey[J]．PLoS Genet，2018，14（4）：e1007275．

[38] ARDA H E，LI L，TSAI J，et al．Age-Dependent Pancreatic Gene Regulation Reveals Mechanisms Governing HumanCell Function[J]．Cell Metab，2016，23（5）：909-920．

[39] BEVACQUA R J，LAM J Y，PEIRIS H，et al．andcoordinately regulate functional maturity and fate of human pancreaticcells[J]．Genes Dev，2021，35（3-4）：234-249．

[40] NAIR G G，LIU J S，RUSS H A，et al．Author Correction：Recapitulating endocrine cell clustering in culture promotes maturation of human stem-cell-derivedcells[J]．Nat Cell Biol，2019，21（6）：792．

[41] VELAZCO-CRUZ L，SONG J，MAXWELL K G，et al．Acquisition of Dynamic Function in Human Stem Cell-DerivedCells[J]．Stem Cell Reports，2019，12（2）：351-365．

[42] GAO J，KANG X Y，SUN S，et al．Transcription factormediates the protection of GDNF on 6-OHDA lesioned dopaminergic neurons by regulating Smurf1 expression[J]．Cell Death Dis，2016，7（5）：e2217．

[43] GAO J，QIN D L，TANG C X，et al．Smarcd1 antagonizes the apoptosis of injured MES23.5 DA cells by enhancing the effect ofon GDNF expression[J]．Neurosci Lett，2021，760：136088．

[44] GAO J，KANG X Y，SUN S，et al．MES23.5 DA Immortalized Neuroblastoma Cells Self-protect Against Early Injury by Overexpressing Glial Cell-derived Neurotrophic Factor via Akt1/Eya1/Signaling[J]．J Mol Neurosci，2020，70（3）：328-339．

Recent advances of transcription factor

CUI Jingxuan1，GONG Zhian1，ZHANG Weiwei1，2，SHAO Shuli1，2，LI Tie1，2

（1. School of Life Sciences，Agriculture and Forestry，2. Heilongjiang Provincial Key Laboratory of Resistance Gene Engineering and Protection of Biodiversity in Cold Areas，Qiqihar University，Qiqihar 161006，China）

is a member of thetranscription factor family and has important effects for the development of a variety of tissues．Recent studies have found thatregulates cell proliferation and apoptosis in early kidney development，keeping metanephric mesenchymal progenitor cells in an undifferentiated state，thereby achieving self-renewal of kidney cells．At the same time，also plays a regulatory role in the development of other tissues and organs such as the heart，palateand craniofacial bones．In addition，has also been shown to play a role in the process of tumor formation and regulation of tumor cell stemness in cancer and cancer research．The latest research progress ofgene in tissue and organ development and related diseases，cancer cell stemness，and nervous system development is summarized，which provides a new idea for the in-depth study of this gene and family．

；kidney development；cancer；nervous system

1007-9831（2023）01-0055-07

Q1

A

10.3969/j.issn.1007-9831.2023.01.012

2022-08-29

黑龙江省自然科学基金项目（LH2021C099）；齐齐哈尔大学研究生创新科研项目（YJSCX2022024）

崔静轩（1999-），女，黑龙江大兴安岭人，在读硕士研究生，从事肌细胞增殖与分化研究．E-mail：705646283@qq.com

李铁（1973-），男，黑龙江齐齐哈尔人，高级实验师，硕士，从事分子细胞学研究．E-mail：138621188@qq.com