赵晓丽，田兆华，邵志萍

(郑州人民医院 妇产科，河南 郑州 450002)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠常见合并症之一，在北美患病率约14.3%[1]，在我国患病率约17.5%[2]，且全球患病率仍处于逐年递增的趋势。目前，国内外GDM管理现状均不乐观，主要体现在引发孕妇、胎儿及新生儿不良事件方面，导致流产率增加30%，羊水过多风险增加10倍，早产、新生儿呼吸窘迫等风险均不同程度增加，现已成为不良妊娠结局发生的主要原因之一[3]。GDM发生于妊娠中期，该阶段拮抗胰岛素物质不断增多，导致胰岛素敏感性随孕周的延长而降低。脂联素(adiponectin，APN)是一种脂肪细胞因子，能够调节葡萄糖转运及能量代谢，对于降低胰岛素抵抗具有一定意义[4]。目前已有研究表明，APN水平降低与GDM胰岛素抵抗程度有关，对GDM患者胰岛素敏感性及糖控制程度造成一定影响[5]。摄食抑制因子(nesfatin，NSF)-1是一种脂肪细胞因子，在抑制食欲的同时，能够激活能量代谢信号通路，参与能量和糖脂代谢[6]。研究指出，在GDM病理机制中，NSF-1异常表达影响GMD患者胰岛素敏感性[7]。基于上述背景，本研究推测APN、NSF-1均能影响胰岛素敏感性，导致GDM病情进展，影响妊娠结局。本研究分析血清APN、NSF-1与GDM患者妊娠结局的关系及血清APN、NSF-1在GDM患者中的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象研究对象来源于郑州人民医院2019年2月至2021年1月收治的200例GDM患者，患者及家属签署知情同意书。纳入标准：(1)GDM符合《妇产科学》[3]中诊断依据；(2)初诊初治的GDM；(3)单胎妊娠；(4)确诊时超声检查胎心正常。排除标准：(1)既往确诊为糖耐量受损，或有糖尿病史；(2)有习惯性流产史；(3)近1个月服用影响糖脂代谢药物；(4)合并其他妊娠并发症，如妊娠期高血压疾病、异位妊娠等；(5)合并家族遗传疾病；(6)合并妇科恶性肿瘤；(7)合并子宫、卵巢器质性病变。

1.2 研究方法

1.2.1妊娠结局评估 200例患者在确诊后均随访至分娩，孕妇不良结局定义为发生流产、羊水过多、妊娠期高血压疾病等不良事件；胎儿、新生儿不良结局定义为发生早产、胎儿生长受限(fetal growth was restricted，FGR)、新生儿呼吸窘迫等不良事件。

1.2.2检测指标 对200例患者进行血液检查，检测项目包括血糖[空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2-hours postprandial blood glucose，2 h PG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)]，性激素[雌二醇(estradiol，E2)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、孕酮(progesterone，P)、促卵泡生成素(follicle-stimulating hormone，FSH)]，APN、NSF-1。其中FBG、2 h PG、HbA1c为全血检测；APN、NSF-1、E2、LH、P为血清检测，离心速率为3 500 r·min-1，离心10 min，离心半径10 cm，试剂盒均购自武汉赛培生物科技有限公司。

1.3 资料收集统计患者一般临床资料，包括年龄、孕前体质量指数(body mass index，BMI)、确诊时孕周、孕次、生育史(初产妇/经产妇)、糖尿病家族史。

2 结果

2.1 GDM患者妊娠结局纳入的200例GDM患者中孕妇不良事件发生24例，包括流产10例、羊水过多14例；胎儿、新生儿不良事件发生38例，包括早产30例、FGR 2例、新生儿呼吸窘迫6例。共计发生62例，不良妊娠结局占31.00%(62/200)。

2.2 GDM患者一般资料GDM不同妊娠结局患者一般资料之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 GDM患者一般资料比较

2.3 实验室检查结果不良妊娠结局患者FBG、2 h PG、HbA1c及血清NSF-1表达均高于良好妊娠结局患者，APN表达低于良好结局患者(P<0.05)。见表2。

表2 实验室检查结果

2.4 血清APN、NSF-1与GDM患者妊娠结局的关系以GDM患者妊娠结局作为因变量，根据表1、表2结果，将差异有统计学意义的变量纳入作为自变量，采用logistic回归分析，结果显示血清APN低表达、NSF-1高表达与GDM患者不良妊娠结局有关(P<0.05)。见表3。

表3 血清APN、NSF-1与GDM患者妊娠结局的关系

2.5 血清APN、NSF-1预测GDM患者妊娠结局以GDM患者妊娠结局作为状态变量，以血清APN、NSF-1作为检验变量，绘制ROC曲线，血清APN、NSF-1单独及联合预测GDM患者妊娠结局的AUC分别为0.782、0.785、0.850，均有良好的预测效能。见表4。

表4 血清APN、NSF-1及联合预测GDM患者妊娠结局

3 讨论

德国一项真实数据显示，在接受胰岛素干预的1 426例GDM患者中，母婴不良事件发生率仍高达27.36%[8]。国内一项调查结果显示，我国近15年来GDM患病率呈上升趋势，不良妊娠结局发生率约33.63%[9]。本研究中，200例GDM患者，随访期间共31.00%发生不良妊娠结局，研究数据均证实GDM患者妊娠结局较差。为进一步改善GDM患者妊娠结局，探究与其妊娠结局有关的指标具有重要意义。

APN是由脂肪细胞特异性分泌的一种激素蛋白，自1995年APN在小鼠3T3-L1脂肪细胞内被发现以来，被证实具有调节能量代谢及糖脂代谢等作用。APN的基因多态性能够影响脂质分布、血糖代谢，被认为具有调节代谢、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用，是最为重要的脂肪保护因子[10]。迄今为止，APN已被证实与GDM有关，其中Atarod等[11]研究指出，APN在GDM患者中处于低水平状态，认为APN缺失是GDM患病的独立预测因子。陈霏等[12]研究中，GDM患者血清APN表达均下调，尤其在发生胎儿窘迫患者中下调更明显，认为APN表达降低导致GDM胰岛素抵抗加重，增加胎儿窘迫风险。本研究中，不良妊娠结局患者血清APN表达普遍低于良好妊娠结局患者，进一步分析得出，血清APN低表达与GDM患者不良妊娠结局有关。

APN影响GDM妊娠结局可能与以下机制有关：APN通过其受体APN1增强对腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)的调节作用，AMPK能够促进糖脂分解代谢，对胰岛细胞具有保护作用；APN通过调节AMPK活性，促进体内葡萄糖摄取并抑制糖原合成，使细胞内脂质含量减少，胰岛素敏感性增加；APN与其受体结合后能够激活核转录因子-κB信号通路，促进巨噬细胞产生白细胞介素(interleukin，IL)-6，而IL-6可通过激活相关细胞因子提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗[13]。

NSF-1是2006年发现的一种丘脑摄食调节肽，在神经系统中，NSF-1广泛分布在下丘脑、脑干等部位，在外周组织中，APN在胰腺及胃黏膜等组织中均有表达，对食欲和能量代谢发挥调节作用[14]。在关于GDM的研究中，NSF-1被发现与胰岛素抵抗及糖代谢有关，NSF-1可抑制摄食，促进葡萄糖吸收，抑制胰高血糖素分泌[15]。早期一项试验发现，外周注射NSF-1可增加胰岛素分泌及促进葡萄糖吸收[16]。上述研究均证实NSF-1能够减轻胰岛素抵抗，改善糖代谢。NSF-1目前通过以下作用机制参与GDM胰岛素抵抗及糖代谢：NSF-1通过作用于胰岛β细胞中激酶A和磷脂酶A2的钙通道，促进钙离子内流，增加胰岛素分泌，减轻胰岛素抵抗；NSF-1通过促进胰岛素受体与其底物相结合，激活蛋白酶、腺苷酶等酶相关信号通路，提高外周和肝脏对胰岛素的敏感性，提高外周靶器官对葡萄糖的利用率，起到减轻胰岛素抵抗、促进糖代谢的作用[17]。

而目前诸多研究数据均表明，NSF-1在GDM表达患者中上调，与GDM患者胰岛素抵抗呈正相关[18-19]。本研究也发现，在不良妊娠结局患者中，血清NSF-1表达升高。研究数据均与NSF-1的作用相悖。相关研究给出解释为：胰岛素抵抗及糖代谢异常导致神经内分泌处于应激状态，反馈性促进NSF-1分泌，致使NSF-1代偿性升高，以此参与控制GDM病情进展[20]。本研究中logistic回归分析结果显示，血清NSF-1高表达与GDM患者不良妊娠结局有关。综合证实，血清NSF-1高表达能够增加GDM患者不良妊娠结局风险。

本研究最后通过绘制ROC曲线验证血清APN、NSF-1对GDM患者不良妊娠结局的预测效能，结果显示血清APN、NSF-1均可预测GDM患者不良妊娠结局风险，且以联合预测效能最高。临床实践中可考虑将血清APN、NSF-1作为GDM患者的潜在治疗靶点，通过改善血清APN、NSF-1，减轻胰岛素抵抗，促进糖代谢，以延缓GDM病情进展，降低不良妊娠结局风险。

综上，血清APN低表达、NSF-1高表达均可增加GDM患者不良妊娠结局风险，联合检测血清APN、NSF-1能够提高GDM患者不良妊娠结局的预测效能。