张慧，尚璐，赵浩宇

(郑州市中医院 检验科，河南 郑州 450007)

胃癌起源于胃壁最表层的黏膜上皮细胞，可发生于胃各个部位，在我国各种恶性肿瘤中发病率居首位，好发年龄在50岁以上，男女发病率差别较大[1]。胃癌发病原因包括长期的癌前病变(慢性萎缩性胃炎、慢性胃溃疡、胃息肉、巨大胃黏膜肥厚症、疣状胃炎)未治疗、饮食习惯不良、饮食不规律、长期酗酒吸烟、胃癌或食管癌家族史等[2]。目前国内有一半人都合并幽门螺杆菌感染，已有多项研究表明该细菌和胃癌有着密切关系[3]。早期胃癌患者多数无明显症状，少数人可能会有恶心、呕吐等上消化道症状，随着肿瘤生长症状明显，疼痛和体质量减轻是进展期胃癌最常见的临床症状；病情进一步进展会出现上腹疼痛加重、食欲下降、乏力等症状，还会引起患者消瘦，根据肿瘤部位不同也有特殊表现，大多数胃癌患者确诊时已处于中晚期。因此，早期诊断胃癌对于患者的治疗及预后意义重大[4]。中国早期胃癌的诊治共识中将胃癌的诊断分为胃镜筛查和血清学筛查[5]。其中糖类抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)与幽门螺杆菌IgG抗体(helicobacter pylori-IgG，HP-IgG)均为灵敏度和特异度较高的血清标志物，但是未见将其相关联合检测的研究[6-7]。本研究将CA199、NSE和HP-IgG联合应用于早期胃癌的诊断中，以期提高早期胃癌诊断的灵敏度与特异度。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取郑州市中医院2020年1月至2022年1月收治的133例胃部疾病患者，按照疾病分为肿瘤组(42例)和一般胃部疾病组(萎缩性胃炎和胃溃疡等91例)，另选同期体检健康人员46例作为正常对照组。胃癌组42例，男28例，女14例，年龄49～79(62.07±7.19)岁；一般胃病组91例，男57例，女34例，年龄48～77(60.83±7.38)岁，其中胃部息肉16例，胃溃疡53例，萎缩性胃炎22例；正常对照组46例，男27例，女19例，年龄48～79(62.71±7.22)岁。3组人员一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 选取标准(1)纳入标准：肿瘤组患者均经过影像学检测和病理活检确诊为胃癌，参考《胃癌规范化诊疗指南》[8]，正常对照组经体检均无消化系统类疾病；年龄48～79岁；研究前未接受过相关手术治疗。(2)排除标准：合并其他恶性肿瘤；合并心、肺等其他器官功能障碍；合并免疫功能障碍；孕妇。

1.3 样本收集方法(1)血清样本采集，收集所有研究对象空腹上臂静脉血5 mL，置于无菌抗凝管内，静置30 min，2 500 r·min-1离心20 min，收集血清标本冷冻保存。(2)病理组织样本收集，所有患者经胃镜检查确定病灶位置，在病灶处取适量组织样本，采用石蜡包埋，染色制片。

1.4 血清CA199、NSE、HP-IgG检测方法采用电化学发光法，使用全自动蛋白分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司，型号IMMAGE-800)检测CA199、NSE水平；采用胶体金法检测HP-IgG，试剂盒从上海纪宁生物科技有限公司采购，所有检测方法步骤按照试剂盒说明书要求进行。其中CA199、NSE、HP-IgG的阳性指标参考标准根据受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线截断值确定。

2 结果

2.1 血清CA199、NSE、HP-IgG水平肿瘤组和一般胃病组人员的血清CA199、NSE、HP-IgG表达均高于正常对照组，且肿瘤组高于一般胃病组，3组两两比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组血清CA199、NSE、HP-IgG水平比较

2.2 CA199、NSE、HP-IgG阳性表达情况肿瘤组CA199、NSE、HP-IgG阳性表达率高于一般胃病组，高于正常对照组(P<0.05)；肿瘤组三者联合检测阳性表达率高于一般胃病组，高于正常对照组(P<0.05)。见表2。

表2 3组CA199、NSE、HP-IgG阳性表达情况比较[n(%)]

2.3 血清CA199、NSE、HP-IgG联合检测对胃癌的诊断效能联合检测的敏感度和特异度最高、曲线下面积(area under curve，AUC)最大、诊断价值最高。见表3和图1。

表3 血清CA199、NSE、HP-IgG联合检测对胃癌的诊断效能

3 讨论

据早期调查资料显示，国内每年死于胃癌的人数多达20万左右，且此数据还在逐年上升。早期胃癌患者的症状并不明显。因此，多数患者发现时已经处于癌症中晚期，这对于患者的治疗预后极为不利，国内胃癌患者治疗后5 a无病存活率约为30%左右，低于韩国以及日本等的治后生存率，这与日韩两国对胃癌的筛查普及有着重要关系[9-10]。已有研究表明，更高的胃癌筛查普及率能明显提升患者的治后生存期。胃癌筛查可分为内镜检查以及血清学检查，其中内镜活组织检查具有高特异性和敏感度，一般作为胃癌筛查确诊的最后步骤，其高侵入性和较烦琐的检测步骤限制其在临床推广，而血清学检测领域则因其非侵入性的特质更易普及，但是血清学检测的物质种类繁多，需要找到具备高特异性和灵敏度的标志物才能有效降低漏诊率[11]。

本研究将研究对象的CA199、NSE、HP-IgG水平与病理活检结果对比，以此来测试血清CA199、NSE、HP-IgG联合检测对胃癌的诊断效能。研究结果显示，肿瘤组和一般胃病组的血清CA199、NSE、HP-IgG表达均高于正常对照组，同时肿瘤组CA199、NSE、HP-IgG以及三者联合检测的阳性表达率要高于一般胃病组和正常对照组，表明血清CA199、NSE、HP-IgG的表达情况与胃癌疾病的发生存在密切联系。CA199是肿瘤标志物中的一种，是一类黏蛋白的糖蛋白，为胰腺癌以及结直肠癌的标志物。当CA199成倍增高或异常增高，通常提示会有胰腺癌、胆管癌或其他消化道肿瘤的可能性，需要进一步结合相关检查明确诊断。在临床中胰腺癌、胆管癌中CA199阳性率检出最高约为85%～95%阳性，而在其他肿瘤如结直肠癌、肝癌、胃癌等也具备较高的阳性率[12]。NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，是小细胞肺癌最敏感和最特异性的肿瘤标志物，在神经母细胞瘤和内分泌瘤中水平增高。有研究发现NSE在神经分泌类疾病中普遍呈现高表达，提示其可能与该类疾病的发病存在联系。虽然目前并未有研究表明NSE能够作为胃癌等消化道疾病的诊断标志物，但是利用其特性与其他血清学标志物进行联合检测可具备更高的诊断价值[13]。幽门螺杆菌是一种螺旋型微厌氧菌，常寄生于胃黏膜组织中。据统计，人群中幽门螺杆菌的感染率约为40%，胃癌高发区成人的幽门螺杆菌感染率则在60%以上。幽门螺杆菌是引起消化性溃疡和萎缩性胃炎的主要因素，消化性溃疡和萎缩性胃炎患者很大概率进展成胃癌[14-15]。血清CA199、NSE、HP-IgG和三者联合检测的敏感度分别为88.0%，75.2%，88.0%和88.7%；特异度分别为78.3%，78.3%，71.7%和80.4%，联合检测的敏感度和特异度最高、AUC最大、诊断价值最高。

综上所述，血清NSE不能直接作为胃癌诊断标志物，但是清CA199、NSE、HP-IgG三者联合检测具备较高灵敏度和特异度，可有助于胃癌的早期筛查。