崔 歌 陈 迪 李 莹

作为全球性的健康问题，尤其是东亚地区，近视具有较高的遗传概率。研究发现，中国儿童中的特定基因位点与眼轴长度和角膜曲率相关[1]，且可能存在人种差异即东亚人比其他种族近视进展更快[2-3]，因此，普遍认为近视是一种多基因病。近年来的动物实验发现，某些近视基因的变异类型与视觉体验相互作用[4]，因而有研究提出基因环境交互作用，这一效应也相继在人体得到证实，即部分基因位点的变异与近距离阅读时长[4]，基因环境交互作用，父母近视病史、自身基因危险评分与环境因素(如户外活动时长、阅读数量等)共同影响儿童近视的发生[5]。

1 近视发病的性别差异

早在1995年，在实验性近视的动物研究中就发现近视发展存在性别差异[6]。在人群中，Zhao等[7]在2000年对北京顺义地区儿童及青少年近视的研究中发现，青少年近视的患病率有显著的性别差异，15岁的女性近视率高达55.0%，相对而言，男性近视率仅有36.7%。而在2～3年的随访期间，男性和女性近视进展分别为-0.32 D和-0.53 D，女性近视随年龄进展的风险是男性的1.95倍[8]。

近年来，随着教育水平的提高，中国儿童和青少年近视的发病率有增无减[9-10]，浙江温州高中生近视率高达84.0%[11]。近视分布的性别差异依然显著，在小学、中学、大学女性近视患病率均高于男性。有研究对重庆永川区6～15岁学生近视情况进行调查发现，女性和近视具有相关性，通过调查广州[12]和青海门源县[13]近视情况发现，女性近视的等效球镜度高于男性。对初中生而言，有研究对近十年北京海淀区[14]3万多名初三学生调查发现，女性比男性更易患近视(OR值为1.43)，女性中高度近视患病率高于男性；对中国20个省份1万名初一学生3年随访发现，女性近视的新发病率也高于男性[15]。对温州105万名小学、初中和高中学生统计发现，女性近视和高度近视的患病率均显著高于男性[10]。天津医科大学对大一学生近视情况的调查也发现，女性近视患病率略高于男性[16]。总体而言，当下中国儿童和青少年中，女性存在近视患病率高[17]、近视度数高、近视进展快的现状。这种情况也发生在波兰[18]、法国[19]、美国[2]和澳大利亚[3]。据分析，近视的性别差异与女性近距离阅读多和户外活动少显著相关[14]，因为学习成绩好和近视发展具有相关性[20]，户外活动少的学生近视患病率较高[15]，重点学校近视患病率比体育学校和武术学校患病率高[10]。台湾的一项研究发现，户外活动可减少近视发病率、减缓眼轴和等效球镜度的增长，每周10 h或每天120 min户外活动可使近视发病率降低63.7%[21]。广州的一项随机对照试验证实，学校每天增加40 min户外活动可降低未来3年的近视发病率[22]。还有研究证明，青春期户外活动时长与青少年眼轴长度和屈光度密切相关[23]。长时间近距离使用电子产品影响儿童视力发展[24]。

近视是由基因和环境因素交互作用导致的，高度近视与编码富含亮氨酸重复序列蛋白的基因突变有关[25]，性别和性激素基因的多态性之间某些相互作用会影响性激素水平，并与高度近视相关[26]。户外活动时间短和近距离工作时间长是近视发病的危险因素外，常年暴露于有机磷农药也可能与近视发病有关[27]。为解释女性近视的易感性，除了以上环境危险因素外，还应对基因和分子层面的因素进行探索。了解近视发生发展过程中的性别差异及其相关机制有助于实现更加精准有效的近视防控。

2 眼部性激素受体的表达分布和近视表现的性别差异

2.1 眼部性激素受体人眼中性激素受体分布的检测手段包括直接免疫染色检测受体蛋白和检测受体信使核糖核酸(mRNA)。雌激素受体(ER)包括核受体(ERα、ERβ)和膜受体G蛋白耦联雌激素受体(GPER)，核受体作为转录因子在核内起作用，其信号为基因组信号；膜受体激活特定的第二信使信号通路，其信号为非基因组信号。1999年，Ogueta等[28]在年轻女性视网膜和视网膜色素上皮细胞中观察到ERα免疫染色，并检测到65 000 ERα蛋白，而在男性和已绝经女性中未检测到；ERβ蛋白也被证明存在于视网膜神经节细胞层和脉络膜中[29]。还有研究发现，雄激素受体(AR)存在于角膜、泪腺、睑板腺、晶状体上皮和视网膜色素上皮中[30]，同时人眼中存在5α还原酶，可将睾酮转化为二氢睾酮。Wickham等[31]验证了性激素受体mRNA存在于包括角膜在内的多种眼组织中。晶状体不同部位表达不同类型的ER，晶状体囊中三种ER均存在，晶状体皮质/核中仅有ERα和GPER[32]。

对角膜库中人角膜进行免疫组织化学染色发现，角膜上皮、基质、内皮细胞的细胞核中均有ERα、ERβ和AR表达[33]，进一步研究发现，角膜上皮和基质均表达ERα、ERβ、孕激素受体(PR)和AR，免疫组织化学染色和qPCR均可证实；而内皮细胞中仅表达ERβ、PR和AR三种受体[34]；对体外培养的人角膜mRNA测定发现，在上皮和基质中ERα、ERβ、PR和AR mRNA均有表达，而内皮中仅有PR mRNA表达[34]。

2.2 眼部近视表现的性别差异近视的眼部结构改变有巩膜变薄、细胞外基质(ECM)重塑、眼轴变长，病理性近视常见临床表现有近视性黄斑病变和脉络膜新生血管等并发症。生理情况下[35]和近视患者[36]中，男性眼轴均长于女性。近视患者眼底病变存在性别差异。亚洲[37]的多项大样本长期随访研究均表明，女性是高度近视人群近视性黄斑病变进展的危险因素之一，比如中国[38]和日本[39]，中国邯郸眼科研究甚至得出女性对近视性黄斑病变的OR值高达9.14这一结论[40]。一项针对全球人群的Meta分析也发现，女性患近视性黄斑病变的风险更高[41]，而德国的一项研究则发现，男性是近视性黄斑病变的危险因素之一[42]。结论不一致可能是东亚和欧美之间的人种差异，也可能是统计学分析方法有差异导致。此外，随着儿童近视程度的加深、年龄与眼轴的增长，脉络膜各个血管层的厚度逐渐变薄[43],女性变化显著大于男性[44]。并发症方面，中国病理性近视患者中女性发生近视性脉络膜新生血管的比例更高[45]。

此外，近视患者眼前节解剖特征存在性别差异，近视和高度近视男性比屈光度相匹配的女性中央角膜上皮厚度更厚[46]，角膜前表面曲率更小，且有更大的前房容积和前房深度[47]。有研究显示，还存在只发生于女性的高度近视，这是一种单基因遗传疾病，由ARR3基因突变造成中央黄斑功能障碍[48]。

3 性激素对近视相关角膜改变的影响与机制

3.1 女性不同激素状态下的眼部特征女性在月经周期、妊娠期、绝经后等不同时期角膜状态也发生变化。在近视女性的月经周期中，视力、屈光度和角膜厚度随雌激素水平波动而波动。月经周期第14天即排卵期时，雌激素水平最高，视力最好[49]，此时中心角膜也最厚[50]，且角膜滞后值和角膜阻力因子暂时降低[50]。角膜厚度呈周期性变化，在排卵时最厚，而在月经周期结束时最薄。月经期间角膜厚度的变化可能是保水分子增加导致角膜厚度增加，与局部应用雌激素后皮肤中透明质酸和水分增加的机制类似。近视女性的屈光度和瞳距也随月经周期变化[49]。月经后期的视力明显高于月经前阶段，屈光度随雌激素水平的升高而降低[51]。一项针对年龄匹配的高度近视女性的研究发现，妊娠晚期女性比非妊娠女性视网膜更薄[52]；妊娠时女性血清中雌激素和孕激素均增加，而雌激素的内皮依赖性血管舒张作用可导致妊娠时患者眼压下降，视网膜变薄的原因尚未可知，但在动物实验[53]中也发现类似结果。

3.2 性激素与圆锥角膜已有研究证实，雌激素是角膜生物力学特性的重要调控因子，女性妊娠期和哺乳期的雌激素和孕激素水平波动会造成角膜曲率的变化，甚至与继发性圆锥角膜有关，妊娠期间圆锥角膜进展，雌激素诱导角膜厚度增加、硬度减低[54]、应力值变小，角膜生物力学改变进而容易发生角膜扩张[55]，此时角膜移植还会发生排斥反应。有研究显示，圆锥角膜患者相对于非圆锥角膜患者，其血清中雌激素水平升高，睾酮水平降低；圆锥角膜患者中，男性患者血清中雌激素水平与角膜曲率相关，女性患者血清中睾酮水平与角膜厚度相关[56]。圆锥角膜患者角膜上皮中ER和AR mRNA表达均高于非圆锥角膜患者[57]。催乳素诱导蛋白是圆锥角膜发病过程中重要的激素调节生物标志物[58]。

3.3 性激素与近视血清中性激素水平与青少年近视的发生发展密切相关。近视青少年血中促卵泡刺激素、促黄体生成素和睾酮水平均高于非近视患者[51]。青春期是人体内激素活动最活跃的时期，在青春期早、中、晚期不同阶段，激素水平不尽相同，户外活动对眼轴增长的延缓作用在青春期早期比青春期中期和晚期更明显[23]。女性近视发病率高于男性，近视青少年女性血清中促卵泡刺激素、促黄体生成素水平均高于男性[51]。女性近视发病时间也早于男性，因为女性的青春期比男性早，近视主要在青春期进展，近视程度也随着身体的生长发育而逐渐增加，青少年近视进展与身体生长具有相关性，身高增长与眼轴呈正相关[59]。女性生长刺激与初潮年龄和近视度数相关，初潮年龄晚是中高度近视的保护因素(OR值分别为0.93和0.85)[60]，初潮年龄和近视度数的关系可能受女性性激素对眼部结构和生长刺激的影响。眼轴增长和大脑发育可能相关，产前睾酮暴露可能导致大脑融合和脑容量增加，同时刺激巩膜组织增殖，导致眼轴增长。产前睾酮暴露的粗测指标是第二和第四指的长度比(2D4D)，产前睾酮暴露水平高则该比值低，近视与该比值呈负相关[61]，这说明近视患者产前睾酮暴露水平高。2D4D比值低与音乐、数学、运动方面的能力和左利手具有相关性，近视、左利手与高智商倾向之间的联系可能是子宫内影响大脑发育、眼球生长和偏侧化共同影响的结果。

3.4 性激素调控ECM重塑的可能机制近视的发病机制可能通过转化生长因子-β(TGF-β)信号通路和基质金属蛋白酶(MMP)通路对ECM重塑进行调控。在马凡综合征动物模型中，TGF-β1信号转导激活可能是晶状体病理性生长的基础。近视小鼠巩膜中单核细胞来源的巨噬细胞通过增强小鼠中MMP-2的表达来促进近视的发展[62]，去除巨噬细胞后发展为近视的小鼠变少，趋向于远视[63]。

雌激素可能通过TGF-β通路调控ECM重塑。雌激素可促进皮肤、主动脉、阴道和声带中弹性蛋白合成。相对女性而言，男性ECM成分中弹性纤维更少而胶原更多，在人体和动物实验中，雌激素已被证明，通过增加弹性蛋白的产生和胶原沉积来直接影响人动脉壁重塑[64]和皮肤损伤愈合[65]，可能通过TGF-β来介导。皮肤中雌激素对弹性蛋白的合成主要由ERβ介导，弹性蛋白合成增加是女性ER对雌激素反应性增加的结果。男性皮肤中环磷酸腺苷(cAMP)增加而女性不增加，而cAMP是由GPER刺激腺苷酸环化酶催化产生的，因而推断雌激素在男性中通过GPER机制诱导信号转导[66]。

近视患者的眼部结构改变有巩膜变薄、ECM重塑、眼轴变长。雌激素可上调人角膜上皮细胞MMP基因的表达[67]，增加MMP-2、MMP-7和MMP-9的含量。膜型MMP激活MMP-2来降解巩膜ECM[68]，控制巩膜重塑、眼轴增长和近视发展。早期雌激素暴露可能通过调节MMPs参与巩膜ECM重塑和近视的发展。氢化可的松可促进眼轴增长和巩膜变薄，增强MMP-2表达，降低基质金属蛋白酶抑制因子-2表达，升高血中雌激素水平并降低睾酮水平[69]。雌激素还影响声带中ECM重塑，切除卵巢后声带中MMP-2和MMP-9含量增加，促进ECM降解，从而使ECM成分(透明质酸，I型胶原蛋白，III型胶原蛋白和弹性蛋白等)显著减少[70]。一项动物研究显示，雌激素影响NO产生[71]，进而影响眼部生长的视觉调节信号级联，该机制有待进一步验证。

4 总结与展望

近视的患病率存在显著性别差异，女性更容易近视，并且女性发生近视性黄斑病变和近视性脉络膜新生血管的概率更高。青春期是近视发生发展的高峰期，也是体内性激素最活跃的时期。性激素受体在人眼中广泛存在，性激素影响角膜形态和生物力学，与圆锥角膜和近视密切相关。性激素在眼外组织调控ECM重塑的机制被广泛研究，近视也存在ECM重塑，对此方向的研究尚不充分，有志于此的研究者可重点研究TGF-β信号通路和MMP在近视患者ECM重塑过程中的调控机制。