郭 爱,田德财

(北京天坛医院神经病学中心,北京 100070)

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一种罕见的主要累及视神经及脊髓的自身免疫性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,具有高复发高致残的特点[1]。临床表现主要有视力下降,运动障碍,感觉障碍,二便障碍,顽固性呃逆等。我国NMOSD发病率约为0.278/(10万人·年),儿童为0.075/(10万人·年),成人为0.347/(10万人·年),发病平均年龄约为40岁,男女比例4.71∶1[2]。2004年Lennon等发现并证实了水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗体在NMOSD发病中的作用,从而与多发性硬化在发病机制上进行鉴别[2]。40%～60%的NMOSD患者1年内会有复发,90%的患者在3年内会有复发[3]。NMOSD患者急性期主要治疗方式包括糖皮质激素冲击治疗,丙种球蛋白治疗及血浆吸附;缓解期主要口服硫唑嘌呤、他克莫司、糖皮质激素等免疫抑制剂预防复发。

1 NMOSD发病机制

70%～80%NMOSD患者AQP4抗体阳性,且AQP4抗体预示未来复发的可能[4]。B细胞来源于骨髓的多功能干细胞,并通过血液循环在脾脏中完成发育,被抗原激活后,发育成熟为记忆B细胞和浆母细胞,进入脾脏和淋巴结中,进一步分化生成浆细胞,在IL-6的作用下产生致病性的AQP4抗体。致病性AQP4抗体通过受损的血脑屏障进入中枢神经系统,并与星形细胞足板的AQP4结合。一方面通过诱导补体依赖性细胞毒性(complement dependent cytotoxicity, CDC),激活补体经典途径,裂解C5蛋白形成膜攻击复合物,裂解星形胶质细胞;另一方面诱导抗体依赖的细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC),抗体与效应细胞结合攻击星形胶质细胞。最终导致星形胶质细胞溶解破坏、募集炎性细胞,介导并进一步放大神经炎症过程[5]。因此,干预浆细胞、IL-6、补体对NMOSD的治疗至关重要。

2 靶向药物

2.1 B细胞耗竭剂CD20主要在前B细胞,成熟B细胞和记忆B细胞表达[1]。利妥昔单抗(rituximab, RTX)是人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体,开始时被用于非霍奇金淋巴瘤,慢性淋巴细胞性白血病,类风湿性关节炎等疾病的治疗。RTX删除B细胞的机制包括CDC和ADCC[6]。RIN-1(rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorders)是一项多中心随机对照双盲研究,纳入了38例血清AQP4抗体阳性且临床扩展致残量表评分(kurtzke expanded disability status scale,EDSS)≤7分的患者,所有患者正在接受口服激素5～30 mg/天。试验组前四周每周按照375 mg/m2接受RTX治疗,在第24周和第48周时再次接受1000 mgRTX治疗。经过72周的观察,安慰剂组7/19患者复发,而接受利妥昔单抗治疗组无患者复发[7]。RTX的治疗剂量尚无统一标准,我们团队既往研究中使用低剂量的RTX静脉注射,开始时每周予100 mgRTX静脉注射(相当于50～59 mg/m2),连续3周,后期检测外周血B细胞数量,当B细胞>1%时再次予RTX 100 mg输注,1年随访时无患者复发,且患者症状无进展甚至有部分好转[8]。一项荟萃分析汇总了接受RTX治疗的安全性数据,192例受试者中有23例患者患者出现了不良事件(11.9%),不良事件有36例,包括输液相关反应,淋巴细胞减少,白细胞减少,低丙种球蛋白血症,中性粒细胞减少等,总体安全性良好[9]。多项研究证实RTX可减少NMOSD复发,延缓残疾进展,在我国指南中为A级推荐证据[3]。

伊奈利珠单抗(inebilizumab)是糖基化修饰Fc区域的人源化抗CD19单克隆抗体。与CD20相比,CD19在B细胞中的表达更广泛,浆母细胞、浆细胞表达CD19,不表达CD20,而AQP4抗体主要由浆细胞产生,因此理论上靶向CD19的B细胞删除治疗更加有效[1]。N-Momentum(inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder)是一项多中心的双盲随机安慰剂对照2/3期研究。从2015年1月6日到2018年9月24日,该研究招募了230例EDSS≤8分的成年NMOSD患者,这些患者在筛选前1年内有过至少1次复发或2年内有过至少2次复发,且均需要挽救治疗。230位患者按照3∶1随机分配到伊奈利珠治疗组和对照组。结果显示197天时21/174(12%)接受伊奈利珠单抗的患者有复发,22/56(39%)接受安慰剂的患者有复发。因此,与安慰剂相比,伊奈利珠能有效降低NMOSD患者复发[10]。伊奈利珠亦可预防残疾进展,减少NMOSD相关的住院次数和MRI病灶数,且长期治疗的安全性和有效性也得到了验证[11,12]。伊奈利珠最常见的副作用为泌尿系感染和关节痛[13]。基于N-Momentum研究结果,2020年6月伊奈利珠被美国FDA批准用于AQP4抗体阳性的NMOSD患者的治疗[14]。

2.2 IL-6受体阻断剂托珠单抗(tocilizumab)是第一个人源化的抗IL-6受体单克隆抗体,用于类风湿性关节炎,幼年特发性关节炎等自身免疫性疾病的治疗[15]。TANGO(tocilizumab versus azathioprine in highly relapsing neuromyelitis optica spectrum disorder)是一项多中心的开放标签的随机对照临床试验。从2017年11月至2018年8月,从我国6家医院共招募了118例NMOSD患者,这些患者需满足入组前1年有2次临床复发,或者入组前2年有3次复发且1次复发为近1年内;EDSS≤7.5分。118名患者按照1∶1比例随机分为两组,一组每4周按照8 mg/kg接受托珠单抗静脉输注,另一组每天接受硫唑嘌呤2～3 mg/kg口服治疗。观察周期为60周。试验结果示托珠单抗组首次复发中位时间为78.9周[(58.3～90.6)周],硫唑嘌呤组为56.7周[(32.9～81.7)周];60周时托珠单抗组14%(8/59)患者复发,硫唑嘌呤组47%(28/59)患者复发。因此,与硫唑嘌呤相比,托珠单抗可降低NMOSD患者复发风险,延长了从随机化开始到疾病复发的时间间隔[16]。另外一项研究中7例患者经过1年托珠单抗治疗,年复发率从(2.9±1.1)%下降到(0.4±0.8)%,EDSS评分、神经痛、疲劳程度也得到了改善[17]。对于频繁复发且利妥昔单抗治疗无效的NMOSD患者,托珠单抗在减少年复发率方面安全且有效[18]。

萨特利珠单抗(satralizumab)是人源化的IL-6受体拮抗剂,利用再循环抗体技术延长了半衰期[15,19]。目前有两项萨特利珠治疗NMOSD的多中心随机双盲安慰剂对照的3期临床试验:SAkuraSky和SAkuraStar研究[20,21]。SAkuraSky纳入了83例12～74周岁的NMOSD患者,且入组前2年至少有2次复发,至少1次复发不超过1年,EDSS评分≤6.5分。患者按照1∶1比例分为两组,一组接受萨特利珠皮下注射,开始为0、2、4周注射一次,后每4周注射1次。另一组接受安慰剂治疗。两组均维持基线免疫治疗。96周后结果示接受萨特利珠治疗组8例(20%)患者复发,安慰剂组18例(43%)患者复发,两组疼痛和疲劳评分无差异[20]。SAkuraStar招募了95例18～74周岁EDSS≤6.5分的NMOSD患者,且要求12月内至少复发1次。63例患者接受萨特利珠单抗治疗,32例患者接受安慰剂治疗,两组均无基础免疫治疗。19例(30%)接受萨特利珠治疗的患者复发,16例(50%)接受安慰剂治疗的患者复发。两组不良事件的发生率无显著差别[21]。两项临床试验均提示萨特利珠可有效降低NMOSD复发率。萨特利珠被我国国家药品监督管理局批准用于12周岁以上AQP4抗体阳性的NMOSD患者[3]。

2.3 补体抑制剂依库珠单抗(eculizumab)是抑制终端补体C5裂解为C5a和C5b的人源性单克隆抗体[22]。PREVENT (prevention of relapses in neuromyelitis optical)是随机双盲安慰剂对照的3期临床试验。纳入了18个国家的143例AQP4抗体阳性的成年NMOSD患者,入组标准包括EDSS评分≤7分,入组前1年至少复发2次或者入组前2年至少复发3次且至少1次为近1年内发生。96例患者接受依库珠单抗治疗,47例患者接受安慰剂治疗,76%的患者继续原有的免疫抑制治疗。观察91周,3例(3%)接受依库珠单抗治疗的患者复发,20例(43%)接受安慰剂治疗的患者复发,两组残疾进展无显著差异,上呼吸道感染和头痛是依库珠单抗治疗组常见的不良反应[23]。PREVENT试验开放标签扩展期的数据证实了依库珠单抗长期治疗NMOSD的安全性和有效性[24]。因此,依库珠单抗可以有效降低AQP4抗体阳性的NMOSD患者复发风险。但是依库珠单抗可能会增加感染风险,因此建议接受依库珠单抗单抗治疗前需接种脑膜炎球菌疫苗[22]。目前该药尚未在我国上市。

3 急性期靶向治疗药物进展

目前NMOSD急性发作治疗包括大剂量糖皮质激素冲击、血浆置换、免疫吸附等。NMOSD是一种与致病性IgG高度相关的疾病,提示直接快速消除致病性抗体治疗可能是NMOSD急性发作的有效干预方式。针对FcRn特异性而对IgG水平进行下调的FcRn抑制剂可潜在为患者带来临床获益。在研的FcRn抑制剂有巴托利单抗、艾加莫德、洛利昔珠单抗和尼波卡利单抗,然而这些药物对NMOSD急性期治疗效果尚无定论[25]。巴托利单抗可以阻断IgG和Fc结合,加速IgG的降解,显著降低血液中IgG总量。巴托利单抗治疗急性期NMOSD的试验在我国进行(NCT04227470),结果尚未公布[26]。此外,一种非致病性、高亲和力的人AQP4单克隆IgG aquaporumab可以阻断AQP4 IgG与AQP4的结合,在脊髓切片模型的大鼠中显示出有效,因此可能被用于NMOSD急性期的治疗。粒细胞抑制剂是另一种有前途的治疗急性NMOSD的方法。约60%未经治疗的患者在复发期间脑脊液中性粒细胞计数升高,在缓解期患者中这一比例仅为20%。这一观察结果表明,中性粒细胞可能在NMO相关炎症中发挥重要作用,日本曾进行西维司他(第二代中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂)治疗急性期NMOSD的临床试验[27]。影响AQP4正交排列结构形成、B/T细胞活化、AQP4-IgG及大量促炎因子的产生、抗原抗体结合、CDC、ADCC的激活和血-脑脊液屏障破坏等研究可能有助于开发新的诊断、预后和治疗策略[27]。

4 早用靶向药物高危人群特征

高加索血统、女性、育龄期、妊娠、长节段脊髓受累、脑部MRI增强、近期急性感染或发作、AQP4抗体阳性和血清中高IL-6和GFAP水平可能提示未来复发风险较高。迟发性NMOSD(50岁以上起病)、既往严重发作、脊髓炎和一年内发作两次以上提示NMOSD复发更严重和预后更差[27]。一项AQP4-ab阳性NMOSD患者复发危险因素与预测研究提示:女性、血清AQP4-ab滴度较高(≥1∶100)、既往相同治疗下有过发作、治疗起始时EDSS评分较低(<2.5分)、未使用维持治疗或口服激素时间小于6个月是预测特定治疗下反复复发的危险因素[28]。复发预测模型为患者后续复发风险的判断提供有效参考。多项临床试验提示,与传统免疫抑制药物相比,靶向药物在预防NMOSD复发方面有一定的优越性;NMOSD高危人群尽早使用靶向药物获益情况需更多的数据支持。

5 小结

目前B细胞耗竭剂、IL-6受体阻断剂、补体抑制剂可以有效减少NMOSD的复发已得到大型临床试验的验证,这些不同靶点的靶向药物已经逐步进入临床实践当中。然而目前NMOSD急性期的治疗仍有其局限性,许多患者不能从现有急性期治疗方案中获益。更多更有效的针对NMOSD急性期靶向治疗的随机对照试验亟需开展,为NMOSD的治疗提供更多的可能。