张佳源,谭 杰,黄啟铧,陈子轩,汪玉盈,林沛豪,龙友明

(广州医科大学附属第二医院,广东 广州 510260)

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星型细胞病(autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy ,A-GFAP-A)是一种近年发现的自身免疫性中枢神经系统炎症性疾病[1],该病临床表现包括脑膜脑脊髓炎、运动障碍、视力模糊、癫痫等[2]。关于其诊断及治疗方法尚未有明确共识[3],一般以脑脊液GFAP抗体阳性,结合相关临床表现以及特征性的影像学表现—脑室周围呈线性放射状的血管样钆增强等特征进行诊断,临床上对于A-GFAP-A患者通常进行常规的免疫治疗如:早期向患者给予PLEX和利妥昔单抗[4]、急性期进行糖皮质激素冲击疗法或与血浆置换联合疗法[2]等。

1 国内外多地报道A-GFAP-A误诊为结核性脑膜炎

在PubMed、知网和万方数据资源系统等数据库中搜索关于自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星型细胞病与结核性脑膜炎两者识别与鉴别的文章。检索词为“自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病(A-GFAP-A)”和“结核性脑膜炎(tuberculosis meningitis,TBM)”,使用标题和摘要联合检索策略,如标题或摘要显示了可能的关联,则再对全文进行检索。对符合条件的9篇文献共20个病例进行分析[2～10]。其中19个病例发热,15个有头痛,18个接受过抗结核治疗,20个有脑脊液白细胞计数升高和脑脊液蛋白水平升高,14个有脑脊液葡萄糖水平降低,2个脑脊液腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)水平升高,4个存在脑室周围的放射状血管样钆增强。

中枢神经系统结核病是一种由原发感染肺部的结核分枝杆菌经血流播散到达脑和脊髓实质等中枢神经组织引起的结合病,在结核病患者中的发生率为1%。TBM作为一种中枢神经系统结核病,治疗主要有抗结核、抗炎及宿主导向治疗、并发症管理等[11]。根据目前的指南,由于中枢神经系统结核患者延迟抗结核治疗会显著增加死亡和神经系统后遗症的风险,因此当怀疑中枢神经系统结核时,通常需要经验性治疗[12]。由于两种疾病的治疗方式截然不同,错误治疗或延误治疗都会严重影响患者预后,因此寻找鉴别两种疾病的方法迫在眉睫。

2 A-GFAP-A为何容易误诊为TBM

A-GFAP-A与TBM患者在诊断时呈现出多种相似的临床特点,主要涵盖了A-GFAP-A患者的临床症状、颅内影像学改变以及脑脊液异常。根据以往的研究,两者误诊率在4.5%～35.7%[13, 14]。

A-GFAP-A和TBM具有相似的临床表现。脑膜刺激症是A-GFAP-A和TBM的常见表现。既往研究显示,A-GFAP-A患者中头痛和发热的发生率分别为63.2%和52.6%[15],而TBM患者也通常以头痛、发热等非特异性症状起病。A-GFAP-A患者可能出现肢体运动障碍,包括震颤、肌阵挛、共济失调和癫痫等,而TBM患者也可能出现癫痫等局灶性神经系统症状。此外,低钠血症作为中枢神经系统结核病常见的并发症之一,在A-GFAP-A患者中也有报道[14]。在影像学表现上,TBM和A-GFAP-A患者均可观察到弥漫性软脑膜增强的现象。TBM的一个主要影像学特征是颅底脑膜强化,尤其是基底节区域,在增强序列中更为明显[16]。在A-GFAP-A患者中,也存在基底节区域的脑膜强化的现象[5]。

脑脊液中淋巴细胞增多及蛋白质水平升高是A-GFAP-A和TBM两种疾病的共同特征[12, 17]。临床上难以通过患者脑脊液淋巴细胞和蛋白质水平鉴别这种疾病。脑脊液ADA是一种非特异性生物标志物,在TBM中可升高。然而,在自身免疫性GFAP星形细胞病中,脑脊液ADA水平升高是常见现象。在日本的一项病例研究中,大多数自身免疫性GFAP星形细胞病患者在发病后第一个月内会表现出脑脊液ADA水平的短暂升高[14]。因此,部分自身免疫性GFAP星形细胞病患者最初可能会被误诊为TBM。目前尚不清楚该病早期ADA水平短暂升高的具体原因。ADA在淋巴细胞和巨噬细胞的生长和分化过程中发挥着重要作用[18, 19]。因此现阶段的研究认为,在自身免疫性GFAP星形细胞病的早期阶段,ADA水平的升高可能与免疫病理学有关[14]。

脑脊液低糖在TBM中是常见的并发症,原因可能是脑内结核菌引起的脑脊液糖异常或结核菌本身消耗葡萄糖。然而,A-GFAP-A作为一种自身免疫性疾病,也有脑脊液低糖的病例报道[7],其脑脊液低糖表现的机制和临床意义仍需进一步研究。在我们纳入分析的病例中,有1例出现了脑脊液葡萄糖与氯化物降低[9],作为一种中枢神经系统免疫性疾病,这种脑脊液的改变与结核性脑膜炎相类似,给两者的鉴别诊断带来了困难。此外,在Liang等病例报道中,所报道的5例误诊病例均出现脑脊液/血糖比值均<0.5,其中2例患者脑脊液葡萄糖<2.2 mmol/L。患者表现为脑脊液葡萄糖降低,但血清葡萄糖正常,这在自身免疫性疾病中很少见到[2]。研究表明,而脑脊液葡萄糖降低在TBM中更为普遍:根据Solomons等报道,脑脊液葡萄糖浓度<2.2 mmol/L标准诊断TBM的敏感性为68%,特异性为96%。脑脊液对血清葡萄糖比<0.5的敏感性为90%[20]。在Jipa等的研究中,90.3%的TBM患者脑脊液/血糖比值<0.5[21]。根据既往报道:A-GFP-A患者脑脊液葡萄糖下降仅为15%～18%,但依然导致临床工作者在诊疗时易混淆这两种疾病[22]。此外,A-GFAP-A患者可能对联合抗结核治疗和类固醇治疗有反应,从而导致误将其诊断为TBM。短期内,这两种疾病在对药物的反应上可能存在相似性[5]。

3 如何鉴别A-GFAP-A与TBM

我们认为在根本上鉴别两种疾病必须专注于识别脑脊液中的抗体和结核病感染的直接证据。虽然检测脑脊液或血清中的抗GFAP抗体是诊断自身免疫性GFAP星形细胞病的主要方法,但由于抗体检测成本高和医疗保险的限制,抗体检测尚未在临床环境中广泛采用。此外,TBM的诊断需要病因学诊断,但在脑脊液中发现结核分枝杆菌或通过PCR识别结核分枝杆菌DNA困难较大,灵敏度低。目前中外学者对于诊断A-GFAP-A,还提出了其他不同的鉴别要点。

A-GFAP-A患者的血液特征和炎症指标与TBM患者不同,尽管A-GFAP-A和TBM都有严重发热和头痛的症状,但在A-GFAP-A患者在PCT、ESR、CRP检测中均显示阴性[7]。因此观察血液特征、炎症指标指标可能是有效的鉴别手段。研究提示:在TBM流行的地区,当患者的临床症状和脑脊液常规生化检查与TBM相似,但其他与结核病相关的检查呈阴性且影像学检查有非特异性变化时,有必要考虑A-GFP-A的可能性[10]。

TBM和A-GFAP-A患者的脑脊液中淋巴细胞和蛋白升高现象不同。脑脊液中淋巴细胞和蛋白的升高在TBM中较为常见,目前在临床诊断中,脑脊液蛋白水平的升高超过1.0 g/L被视为提示TBM的重要指标[10]。研究表明,在TBM患者中,脑脊液里面的淋巴细胞和蛋白都显著升高。但是在GFAP-A患者中,脑脊液里面的蛋白和淋巴细胞水平升高呈现另一种临床现象,即淋巴细胞轻度升高而蛋白显著升高[2]。这种现象可与TBM患者形成对比。这给鉴别两种疾病提供了一个方向。

通常情况下,脑脊液ADA水平的升高被视为TBM的特征,尤其当ADA水平超过8 U/L时,更进一步提示TBM的可能性[23]。但仅仅依靠脑脊液ADA水平的升高并不能有效区分TBM与A-GFAP-A或其他疾病[6]。在Kimura等研究中[14],发现71.4%的A-GFAP-A患者在发病后的第一个月内脑脊液ADA水平短暂升高,且认为这是早期A-GFAP-A患者脑脊液的独特特征。而TBM患者的脑脊液ADA水平升高仅在经过抗结核治疗后才会恢复正常。这两种不同的变化特点在脑脊液ADA水平方面成为临床工作者进行鉴别诊断的重要依据之一。

此外,研究发现A-GFAP-A患者脑脊液中嗜酸性粒细胞升高[24],由于嗜酸性粒细胞增多是抗体驱动性疾病的典型特征,目前研究认为脑脊液中嗜酸性粒细胞计数增加可能与鞘内免疫激活有关[7]。因此可以作为怀疑不明原因的脑膜炎患者为自身免疫性疾病的证据之一。需要注意的是,嗜酸性粒细胞作为鉴别指标是非特异性的,因为许多因素如过敏、寄生虫感染或肿瘤等,也可能导致脑脊液中嗜酸性粒细胞水平升高[25]。因此,在使用嗜酸性粒细胞作为A-GFAP-A的诊断依据时,应综合考虑其他临床和实验室指标,以确保准确的诊断。

在头颅磁共振成像(MRI)上,TBM和A-GFAP-A患者病变涉及的部位和表现都有其独特的表现,自身免疫性GFAP星形细胞病患者的病变可以涉及到多个区域,包括小脑、基底神经节、下丘脑、脑室周围白质和脑膜。其中,在影像学上最为特异的表现是头部MRI增强过程中脑室周围呈线性放射状的血管样钆增强,约有一半的患者可呈现此特征[26]。相比之下,TBM在影像学上的表现则包括脑积水、脑膜增强、结核瘤、梗死和基底神经节钙化。这些不同的特异性影像学特点可以帮助临床工作者区分这两种不同的疾病[10]。

初步诊断为TBM患者在最初的抗结核治疗反应后,伴随着激素的逐渐减量疾病复发,或在患者在使用抗生素治疗后脑脊液细胞仍持续增多,这些情况都与TBM的诊断相悖,应该引起对自身免疫GFAP星形胶质细胞病变的考虑[5]。由于自身免疫GFAP星形胶质细胞病变对免疫抑制剂有良好的反应,所以在具有非典型特征的疑似TBM患者中,应该考虑早期评估脑脊液中GFAP-IgG的情况[3]。

综上,通过文献分析,我们总结了A-GFAP-A和TBM的相似点与可能的鉴别要点,以期加强临床工作者在诊疗中对两类疾病的认识,推进鉴别两类疾病的研究,降低误诊率。