黄修柳，黄锦荣，姚慧娟，林厚雄

母婴传播是感染乙型肝炎病毒(HBV)的重要途径，约50%的乙肝患者经母婴传播感染HBV，婴儿感染HBV的主要途径有宫内感染、分娩及母乳喂养等[1]，其中以分娩过程中的HBV感染最为常见，主要因产前胎儿吞咽的羊水或血液中含有HBV。另外，产妇分娩时出现的宫缩可能会使胎盘绒毛血管破裂，致使胎儿血中渗入少量母血，从而感染HBV。对于分娩过程中的HBV感染，目前临床主要采用主动及被动联合免疫治疗来阻断HBV传播，而发生风险相对较小的宫内传播仍是目前临床研究的难点。新生儿注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)等药物是目前临床阻断HBV母婴传播的常用方法，但无法完全保证新生儿的安全性。近年研究表明，仅于产后为新生儿注射HBIG、乙肝疫苗，对高载量HBV-DNA孕妇分娩的新生儿的保护率低于70%，而在妊娠中晚期使用替诺福韦能够极大程度降低血清HBV水平，从而有效阻断HBV母婴传播，可增强产后新生儿注射HBIG等药物的保护效果[2]。基于此，为进一步验证替诺福韦的治疗效果，本研究旨在探讨替诺福韦对高病毒载量HBV感染孕妇母婴传播的阻断效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究共纳入88例高病毒载量HBV感染孕妇，选择2020年1月—2021年12月就诊于宁德师范学院附属宁德市医院，根据随机数字表法分为研究组和对照组，各44例。研究组孕妇年龄20～41(28.46±3.18)岁；体质指数(BMI)为20～25(23.10±1.16)kg/m2；孕周20～23(21.71±1.17)周；孕次1～5(2.43±0.76)次；产次1～3(1.35±0.36)次；初产妇29例，经产妇15例；丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平为27～40(34.12±6.08)U/L；血肌酐(SCr)水平为44～63(53.09±8.38)μmol/L。对照组孕妇年龄20～40(28.15±3.29)岁；BMI为20～25(23.02±1.21)kg/m2；孕周20～23(21.48±1.22)周；孕次1～5(2.36±0.81)次；产次1～3(1.30±0.38)次；初产妇31例，经产妇13例；ALT水平为26～43(34.77±5.93)U/L；SCr水平为42～62(52.89±8.55)μmol/L。2组年龄、BMI、孕周、孕次、产次、孕妇类型及ALT、SCr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)乙肝表面抗原(HBsAg)与乙肝e抗原(HBeAg)均为阳性；(2)HBV-DNA载量>2.0×105U/ml；(3)HBV感染持续时间≥6个月；(4)单胎妊娠；(5)认知功能、意识正常；(6)签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他类型肝炎者；(2)合并艾滋病、梅毒等性传播疾病者；(3)免疫系统异常者；(4)合并肝硬化等其他肝脏疾病者；(5)精神异常者；(6)严重脏器功能障碍者；(7)胎儿先天畸形者；(8)妊娠期有饮酒等不良生活习惯者；(9)对替诺福韦等治疗药物过敏者；(10)未全程参与本研究者。

1.3 治疗方法 对照组孕妇进行妊娠期健康指导，密切观察其病情变化，做好相关检查。研究组孕妇在其妊娠24周时，予以富马酸替诺福韦二吡呋酯片(商品名：韦瑞德，英国GlaxoSmithKline生产,国药准字H20153090，规格：300 mg/片)300 mg/次，温开水口服，1次/d，连续治疗至妊娠结束，若治疗期间孕妇出现严重不良反应则立即停止治疗。待2组孕妇分娩后，在新生儿娩出12 h内及出生后1、6个月分别注射1次乙型肝炎人免疫球蛋白[同路生物制药有限公司生产,国药准字S20053018，规格：100 U(1.0 ml)/瓶]100 U+乙肝疫苗(艾美汉信疫苗有限公司生产，国药准字S20040016)10 μg。

1.4 观察指标与疗效判定标准 (1)临床治疗效果：以孕妇HBsAg、HBeAg水平及HBV-DNA载量来判定治疗效果，即于治疗前后采用酶联免疫吸附法与实时荧光定量PCR仪(型号：CFX96 Deep Well)进行检测。(2)母婴传播阻断效果：以新生儿出生时、出生后8个月HBsAg阳性、HBV-DNA阳性作为判定指标，在新生儿接种3次疫苗后，于其8个月龄时复查乙肝五项及乙肝DNA来评价母婴阻断情况，母婴传播阻断成功率=(新生儿总例数-新生儿HBV感染例数)/总例数×100%。(3)新生儿情况：以头围、身长及体质量来判定新生儿的健康情况，同时使用阿氏(Apgar)评分于新生儿出生1 min时进行评估，7分及以上为正常，4～6分则提示存在轻度窒息，<4分提示存在严重窒息。(4)围生期不良事件发生情况：包括胎膜早破、早产、新生儿窒息、剖宫产及产后出血等。(5)药物不良反应发生情况：包括失眠、恶心呕吐、头晕、乏力及SCr升高等。

2 结 果

2.1 临床治疗效果比较 治疗前，2组孕妇HBsAg、HBeAg水平及HBV-DNA载量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组孕妇HBsAg水平、HBV-DNA载量及研究组孕妇HBeAg水平均降低(P<0.05)，且研究组较对照组低(P<0.01)，见表1。

表1 2组临床治疗效果比较

2.2 母婴传播阻断效果比较 与对照组相比，研究组新生儿出生时、出生后8个月HBsAg阳性率、HBV-DNA阳性率更低(P<0.05)；研究组新生儿出生后8个月母婴传播阻断成功率为100.00%(44/44)，高于对照组的84.09%(37/44)(χ2=5.587，P=0.018)，见表2。

表2 2组新生儿HBV阻断效果比较 [例(%)]

2.3 新生儿情况比较 2组新生儿出生时头围、身长、体质量及出生1 min时Apgar评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 2组新生儿情况比较

2.4 围生期不良事件发生情况比较 2组胎膜早破、早产、剖宫产及产后出血发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 2组围生期不良事件发生率比较 [例(%)]

2.5 不良反应比较 在治疗期间，对照组患者未出现不良反应；研究组则出现恶心、头晕、乏力各1例，总发生率为6.82%(3/44)。2组不良反应发生率比较无差异(χ2=1.380，P=0.240)。

3 讨 论

临床研究指出，HBV感染孕妇娩出胎儿在围生期HBV感染发生率可达35.0%～50.0%，且其中大部分新生儿可发展为慢性HBV感染[3]。目前，临床通过为新生儿注射HBIG进行主动免疫治疗及接种乙肝疫苗进行被动免疫治疗，虽能够降低HBV母婴传播风险，但就现有数据来看仍有10%以上的母婴传播阻断失败发生风险[4]。近年临床研究发现，高病毒载量HBV感染孕妇母婴传播发生风险更高，更易使新生儿感染HBV[5]。因此，阻断此类人群HBV母婴传播的主要方法之一是降低孕妇妊娠期HBV-DNA水平。目前，临床主要使用核苷及核苷酸类似物对妊娠中后期的高病毒载量HBV感染孕妇进行治疗。在本研究中，治疗后研究组孕妇HBsAg、HBeAg水平及HBV-DNA载量均较对照组低，表明HBV感染孕妇妊娠期给予替诺福韦治疗能够更有效地降低血清HBV-DNA载量。分析原因主要为替诺福韦作为一种核苷酸类似物，其有效成分进入人体后能够对HBV聚合酶等物质的活性进行有效抑制，从而阻碍病毒复制，产生抗病毒效果[6]。

替诺福韦是目前临床治疗HBV感染的一线药物，对HBV垂直传播具有明显的阻断作用，该药物对HBV-DNA复制具有较强的抑制作用，孕妇妊娠中后期服用该药物可降低其血清HBV-DNA载量，且就目前已有的研究结果及相关报告来看，在治疗过程中不易产生耐药性，能够取得良好的疗效[7]。另有研究指出，与拉夫米定等其他核苷酸类药物相比，替诺福韦治疗HBV感染孕妇不仅能够取得更好的治疗效果，有效阻断HBV母婴传播，且未发现对孕妇身体健康及胎儿正常生长发育产生不良影响，且在服药治疗期间不易出现明显的药物不良反应[8]。在本研究中，治疗后研究组44例新生儿中，出生时1例(2.27%)HBsAg阳性，无HBV-DNA阳性病例；而出生后8个月，已无HBsAg阳性、HBV-DNA阳性病例，母婴传播阻断成功率为100.00%。对照组44例新生儿中，出生时8例(18.18%)HBsAg阳性，7例(15.91%)HBV-DNA阳性；而出生后8个月有7例(15.91%)HBsAg阳性，6例(13.64%)HBV-DNA阳性，母婴传播阻断成功率为84.09%，可见研究组新生儿出生时、出生后8个月HBsAg阳性率、HBV-DNA阳性率均低于对照组，且新生儿出生后8个月母婴传播阻断成功率高于对照组(P<0.05)，再次证实了在高病毒载量HBV感染孕妇妊娠中后期给予替诺福韦能够有效提高HBV母婴传播阻断率。分析原因为：在妊娠中后期给予替诺福韦治疗能够抑制HBV-DNA复制，降低其血清水平，从而降低母婴传播风险[9]。

药物治疗安全性对于孕妇这类特殊人群至关重要，药物不良反应较多不仅会对孕妇身体健康造成严重影响，还易对胎儿的生长发育造成不良影响，甚至导致胎儿发育畸形[10]。因此，对于孕妇用药安全性需要从围生期不良事件、新生儿情况及药物不良反应等方面进行综合评估。在本研究中，2组新生儿出生后头围、身长、体质量及出生1 min时Apgar评分比较均无明显差异，表明在妊娠中后期服用替诺福韦未对胎儿正常生长发育产生不良影响。此外，2组胎膜早破、早产、剖宫产及产后出血发生率比较无差异，可见妊娠中后期服用替诺福韦治疗并不会增加胎膜早破、早产等围生期不良事件发生风险。另外，研究组孕妇治疗期间出现1例恶心、1例头晕及1例乏力，且症状均较轻微，孕妇身体健康及日常生活未受到明显影响，表明替诺福韦的药物毒性较轻。以上结果均证实了妊娠中后期服用替诺福韦治疗高病毒载量HBV感染孕妇的安全性较高，不会对母婴健康产生不良影响。

综上所述，妊娠中后期采用替诺福韦治疗高病毒载量HBV感染孕妇能够有效阻断HBV母婴传播，提高HBV母婴传播阻断率，且不会对母婴健康产生不良影响，具有较高的安全性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。