张继荣，罗佳，唐静怡

肺癌在全球致死癌症中位居首位，据流行病学统计，全球每年因肺癌死亡的病例约有180万[1]。我国是人口大国，受吸烟、环境污染、不健康饮食等因素的影响，我国肺癌患病率始终居高不下，在全球肺癌患者中约占1/3，目前已成为社会公共卫生问题。根据细胞类型可将肺癌分为小细胞肺癌、非小细胞肺癌，后者更为常见，占比高达80%～85%。外科手术是临床治疗早期非小细胞肺癌的有效手段，尤其是Ⅰ期患者能够治愈。据调查，Ⅰ期非小细胞肺癌患者术后5年生存率超过70%[2]。然而，多数非小细胞肺癌患者早期症状不明显，待发现时病情已发展至晚期，此时手术切除的意义较小，为延长患者的生命周期，患者多采用化疗方法来延缓病情进展。相关研究表明，化疗对延长晚期肺癌患者的生存周期有限，大部分患者延长时间不足2年，且晚期肺癌患者身体素质极差，对高强度化疗耐受能力有限[3]。免疫疗法是临床治疗恶性肿瘤的新型手段，其应用效果已逐渐被学术界认可。现观察信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的效果及其对免疫功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2018年5月—2020年5月湖南省肿瘤医院收治的80例晚期非小细胞肺癌患者作为研究对象，其中腺癌34例，鳞癌28例，腺鳞癌18例。根据治疗方案分为对照组和试验组，各40例。对照组中男23例，女17例；年龄41～69(54.4±13.2)岁；病程1～5(2.7±1.4)年；TNM分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期18例。试验组中男24例，女16例；年龄40～70(54.9±13.6)岁；病程1～6(3.2±1.6)年；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期17例。2组临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)符合《NCCN非小细胞肺癌诊治指南》中的晚期非小细胞肺癌相关诊断标准；(2)经影像学检查、生化及病理学检查确诊为晚期非小细胞肺癌；(3)功能状态(KPS)评分≥60分；(4)预计生存时间>3个月；(5)TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；(6)患者对本研究知情同意。排除标准：(1)小细胞肺癌者；(2)合并严重器质性疾病如肾衰竭者；(3)合并腹腔积液、胸腔积液等疾病者；(4)合并其他癌性疾病者；(5)合并严重感染性疾病如颅内感染等者；(6)合并自身免疫性疾病、精神疾病者；(7)临床依从性较差者；(8)既往接受过靶向药物治疗者。

1.3 治疗方法 对照组患者接受白蛋白结合型紫杉醇治疗，即予以175 mg/m2注射用白蛋白结合型紫杉醇(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20183378，规格：100 mg)静脉滴注，每3周给药1次。试验组患者接受信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗，即在化疗第1天，予以200 mg信迪利单抗注射液[信达生物制药(苏州)有限公司生产,国药准字S20180016，规格：10 ml/100 mg]静脉滴注；第2天予以注射用白蛋白结合型紫杉醇，用法用量同对照组，上述方案每3周进行1次。2组均连续治疗12周。

1.4 观察指标与方法 (1)实验室指标：分别在患者治疗前、治疗12周后抽取其空腹肘静脉血，采用流式细胞仪(BD FACSCanto Ⅱ型号)检测T淋巴细胞亚群，包括CD3+、CD4+、CD8+，并计算CD4+/CD8+；采用全自动酶标仪(ELx800型号)测定患者肿瘤标志物，包括癌胚抗原(CEA)、血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β1(TGF-β1)。(2)不良反应：统计2组患者治疗期间腹泻、乏力、咯血、高血压、蛋白尿、口腔黏膜炎、皮肤毒性反应发生情况。

1.5 疗效判定标准 参照实体瘤免疫相关疗效评价标准(irRECIST)评估非小细胞肺癌患者的治疗效果，完全缓解(CR)：治疗12周内，患者病灶完全消失，且无新病灶出现；部分缓解(PR)：治疗12周内，患者肿瘤负荷较基线减少50%以上；稳定(SD)：治疗12周内，患者肿瘤负荷较基线减少50%及以下，或肿瘤负荷增加了不到25%；进展(PD)：治疗12周内，患者肿瘤负荷较基线增加25%以上，或有新病灶出现。CR率、PR率、SD率之和为治疗总有效率。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 对照组中CR 0例、PR 9例(22.50%)、SD 17例(42.50%)、PD 14例(35.00%)，总有效率为65.00%(26/40)；试验组中CR 0例、PR 18例(45.00%)、SD 16例(40.00%)、PD 6例(15.00%)，总有效率为85.00%(34/40)。故试验组治疗总有效率高于对照组(χ2=4.267，P=0.039)。

2.2 实验室指标比较 治疗前，2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及CEA、VEGF、TGF-β1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，试验组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均高于本组治疗前，2组CEA、VEGF、TGF-β1水平低于本组治疗前，且试验组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+高于对照组，CEA、VEGF、TGF-β1水平低于对照组(P<0.05),见表1。

表1 对照组与试验组治疗前后实验室指标比较

2.3 不良反应比较 2组治疗期间腹泻、乏力、咯血、高血压、蛋白尿、口腔黏膜炎、皮肤毒性反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 对照组与试验组治疗期间不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

随着现代诊疗技术的进步，癌性疾病的治疗取得了重大突破，致使恶性肿瘤病死率降低，然而非小细胞肺癌仍是导致人们死亡的主要癌症之一。化疗是治疗晚期恶性肿瘤的主要手段之一，白蛋白结合型紫杉醇为新一代紫杉醇药物，其是用白蛋白纳米技术制造出的一种化疗药物，其将纳米作为载体，不仅能够确保药物快速送达病灶组织，增加紫杉醇对癌细胞的杀伤能力，还能延长药物在病灶上的停留时间，提高药物生物利用度[4]。此外，相较于普通紫杉醇，白蛋白结合型紫杉醇能降低过敏反应发生风险，其引起的神经毒性反应、骨髓抑制反应发生率降低。但受病情、不良反应、机体耐受力等多因素影响，晚期非小细胞肺癌患者经化疗治疗常难以取得理想的治疗效果，特别是机体免疫功能异常，会严重影响化疗药物的抗肿瘤效应。如何提高晚期非小细胞肺癌患者免疫功能、延缓癌细胞扩散速度成为当代医师亟待解决的问题。

随着医疗技术的进步，广大学者对恶性肿瘤的病因展开深入研究，提出了基因致癌理论，并研发了高端生物技术—肿瘤免疫治疗技术，为抗癌治疗开辟了新的研究方向[5]。信迪利单抗是我国自主研发的程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂，何斯怡等[2]采用信迪利单抗联合化疗(白蛋白结合型紫杉醇)治疗35例非小细胞肺癌(研究组)，将35例单纯采用白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者(对照组)作为临床对照，结果显示，研究组疾病控制率达到85.71%，明显高于对照组的45.71%，证实了信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇抗癌的有效性。本研究结果显示，试验组治疗后总有效率达到85.00%，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+明显升高，且高于对照组，进一步证实了信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的有效性，并可增强机体免疫力，分析原因为：信迪利单抗能与机体T细胞表面的PD-1进行特异性结合，阻断PD-1与肿瘤内PD-L1的结合，从而增强T淋巴细胞活性，使受损的肿瘤免疫监测机制逐渐修复，强化肿瘤免疫应答能力，进而提高抗肿瘤效果[6]。

肿瘤标志物是临床诊断恶性肿瘤病情、判断预后的重要指标[7]。其中，CEA为多糖蛋白复合物，广泛存在于直肠、结肠癌组织及胚胎肠黏膜上。医学界将5 μg/L作为CEA的临界值，在肺癌诊断中，CEA阳性率为40%～80%，病理类型、肿瘤分期不同，CEA表达水平也不同，临床常将其作为评估肺癌进展及预后的辅助指标[8]。VEGF是具有高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，其对血管内皮细胞增殖具有促进作用，且能维持血管的通透性，对新生血管生成具有重要作用；此外，VEGF也是免疫抑制因子，随着恶性肿瘤病情进展，VEGF释放量增加，机体会发生免疫逃逸，进而加重血管异常分化[9-10]。TGF-β1多由实质细胞生成，可存在于所有组织中，在正常情况下，其以无活性的前提复合物的形式广泛存在于肺、肾、骨等组织内，对细胞分化、增殖具有调节作用。当机体出现癌性细胞后，TGF-β1被激活并通过TRF发挥生物学作用，已有研究证实其在原发性肾癌、肝癌等多种恶性肿瘤患者中呈高表达，且其对肿瘤转移具有潜在的诱导作用，不仅会直接激活VEGF，生成新的血管，而且可提高纤维蛋白酶等活性，加快基质降解速度，诱导癌细胞转移[11]。本研究结果显示，2组治疗12周后CEA、VEGF、TGF-β1水平明显下降，试验组各指标低于对照组，证实了信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌可更有效地改善肿瘤标志物表达，延缓病情进展，这主要是因为信迪利单抗可通过调节机体免疫功能来改善肿瘤微环境，抑制相关肿瘤标志物生成。化疗药物会对多系统造成损伤，引发一系列不良反应，进而增加患者的生理痛苦，还会加重患者心理反应，严重影响患者的生活质量。因此，信迪利单抗是否会加重药物不良反应也成为肿瘤科医师关注的重点。大型多中心研究表明，癌症患者在化疗基础上使用信迪利单抗后无新增不良反应出现，其引起的不良反应以胃肠道反应、血液学毒性反应为主，且症状较轻微，多为1～2级。本研究结果显示，2组各不良反应发生率比较无明显差异，且以1～2级为主，尚能控制，对患者的损伤程度相对较低，且患者经对症处理后各症状均明显缓解，证实加用信迪利单抗并不会增加不良反应发生风险，具有一定的安全性。但本研究样本量有限、研究时间较短，未能追踪患者的总体生存时间及远期预后，未来将以此为方向展开研究。

综上所述，信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的效果优于白蛋白结合型紫杉醇单一治疗，其更有效地提高机体免疫力，降低肿瘤标志物水平，延缓疾病进展，且具有一定的安全性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。