李云峰，胡荣鑫，聂恒浩

新型生物可降解涂层靶向释放雷帕霉素(FIREHAWK)支架是在预防支架内血栓形成理念基础上设计的一种新型国产支架，在冠状动脉病变病人介入治疗中疗效良好[1]，但受血管内皮损伤因素影响，术后可能发生靶病变失败(target lesion failure，TLF)，影响预后改善。因此，积极探索一种有效指标以评估新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗病人TLF发生风险是目前临床研究重点。平均血小板体积(MPV)可有效评估血小板活化程度，是预测支架内血栓形成风险的重要指标[2-3]。另有研究显示，多种微小RNA(miR)在心血管疾病发生、发展中起着重要作用，而miR-150属miR的一种，在心肌缺血/再灌注的心肌细胞中显著下降[4-5]。鸢尾素是一种骨骼肌及脂肪组织分泌的跨膜蛋白，通过调控线粒体，可达到阻断细胞增殖、提高心肌细胞耗氧量的目的[6-7]。但MPV、miR-150、鸢尾素与新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗病人TLF发生的相关性目前鲜少报道。基于此，本研究探讨MPV、miR-150、鸢尾素评估新型生物可降解涂层FIREHAWK支架病人TLF的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月—2020年1月我院收治的303例接受新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗冠状动脉病变病人。纳入标准：经冠状动脉造影检查证实为冠状动脉病变者；靶病变管腔直径狭窄超出70%，目测参考血管直径2.5～4.0 mm且病变长度在60 mm以下。排除标准：3 d内急性心肌梗死者；严重冠状动脉钙化影响预扩张者；合并肝肾等其他重要脏器器质性损害者；合并甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退、自身免疫系统疾病者；存在新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗禁忌证者；精神行为异常者。其中女128例，男175例；年龄46～67(55.11±4.35)岁；体质指数21.2～27.5(24.34±1.49)kg/m2。本研究获得我院伦理委员会批准，所有病人均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 基线资料收集 采用调查问卷方式收集所有研究对象的年龄、性别、体质指数、饮酒史、吸烟史、既往史、病变类型、靶病变最小管腔直径、管腔狭窄程度、病变长度、左室射血分数、SYNTAX评分。病变类型：至少有1支血管直径不足2.5 mm为小血管病变；至少有1支血管病变长度在30 mm及以上为长病变；1支以上血管病变狭窄程度超过50%为多支病变。靶病变最小管腔直径、管腔狭窄程度通过定量冠状动脉造影进行测量。左室射血分数采用超声心动图以Simpson法进行测量。SYNTAX评分根据冠状动脉造影图像由2名具备丰富经验的心脏病介入医生进行计算。

1.2.2 MPV、miR-150、鸢尾素检测 术前空腹采集肘部静脉血6 mL，取其中2 mL置入乙二胺四乙酸二钾抗凝管中，采用全自动血细胞分析仪测定MPV，严格按照深圳市库贝尔生物科技有限公司提供的仪器说明书操作；剩余4 mL静脉血，室温条件下放置30 min，自然凝固，实施常规离心处理(3 000 r/min离心15 min，离心半径20.8 cm)，收集上层血清。应用酶联免疫吸附试验测定血清鸢尾素水平，严格参照上海通蔚实业有限公司提供的试剂盒说明书操作；采用实时定量聚合酶链式反应(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)测定miR-150水平，严格参照北京盛科博源生物科技有限公司提供的试剂盒说明书操作。

1.2.3 随访情况 随访6个月，统计TLF发生率，其中TLF作为器械源性复合终点，包括心源性死亡、靶血管心肌梗死、靶病变血运重建。根据6个月内是否发生TLF分为TLF组、无TLF组。

2 结 果

2.1 随访情况 303例接受新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗冠状动脉病变病人，均成功完成手术，随访6个月，失访2例，301例随访病人中，发生TLF 15例，其中心源性死亡2例，靶血管心肌梗死8例，靶病变血运重建5例，TLF发生率为4.98%。

2.2 两组临床资料比较 两组年龄、性别、体质指数、饮酒史、吸烟史、既往史、病变类型、靶病变最小管腔直径、管腔狭窄程度、病变长度、左室射血分数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；TLF组SYNTAX评分高于无TLF组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.3 两组MPV、miR-150、鸢尾素比较 TLF组MPV高于无TLF组，miR-150、鸢尾素低于无TLF组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组MPV、miR-150、鸢尾素比较(±s)

2.4 不同MPV、miR-150、鸢尾素水平病人TLF发生情况 MPV、miR-150、鸢尾素高水平与低水平病人TLF发生情况比较，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 不同MPV、miR-150、鸢尾素水平病人TLF发生情况 单位：例(%)

2.5 MPV、miR-150、鸢尾素与SYNTAX评分关系 Pearson相关性分析结果显示，MPV与SYNTAX评分呈正相关(r=0.655，P<0.01)，miR-150(r=-0.728，P<0.01)、鸢尾素(r=-0.797，P<0.01)与SYNTAX评分呈负相关。详见图1～图3。

图1 MPV与SYNTAX评分的相关性

图2 miR-150与SYNTAX评分的相关性

图3 鸢尾素与SYNTAX评分的相关性

2.6 MPV、miR-150、鸢尾素评估TLF的价值 以TLF组为阳性样本，以无TLF组为阴性样本，绘制ROC曲线，结果显示，MPV、miR-150、鸢尾素评估TLF的AUC分别为0.804，0.856，0.762(P<0.05)；应用Logistic二元回归拟合，结果显示，MPV+miR-150+鸢尾素评估TLF的AUC为0.927(P<0.05)。详见表4、图4。

表4 ROC分析结果

图4 MPV、miR-150、鸢尾素评估TLF的ROC曲线

3 讨 论

FIREHAWK支架生物可降解涂层可于6个月内全部代谢为水与二氧化碳，有助于降低涂层相关炎症反应。本研究结果显示，接受新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后6个月内TLF发生率为4.98%，与王耿等[8]的研究结果相似，提示新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF风险较低。但内皮延迟愈合所致支架内血栓仍是目前药物洗脱支架面临的主要问题[9-10]。因此，加强冠状动脉病变病人新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF评估尤为重要。

MVP水平增加已被证实与冠状动脉疾病存在一定相关性，其水平越高，血小板体积越大，血管收缩因子与血栓形成因子则释放越多[11-12]。本研究通过全自动血细胞分析仪测定可知，新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF病人MVP水平显著升高，结合王娜等[13]研究考虑这可能是因为MVP水平升高一定程度会增加血栓素A2、血小板膜糖蛋白Ⅰb与Ⅱb/Ⅲa受体等含量，加重血小板活化，促使血小板聚集黏附于病变部位，致使血管堵塞，加剧血管内皮功能损伤，从而引起TLF，故推测MVP升高可能是新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF发生的潜在机制。miR-150可介导炎症反应的发生发展，其表达下降可能参与心肌纤维化、电重构等调控过程[14-15]。刘松年等[16]分析130例行急诊PCI治疗的急性ST段抬高型心肌梗死病人认为，miR-150水平下降可能通过调控炎性因子表达，促使胶原分泌，进而增加不良心血管事件发生风险，影响PCI术后恢复进程。本研究表明，miR-150在新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF病人中过度低表达，这可能归因于miR-150低表达可聚集大量肿瘤坏死因子-α、白细胞介素10等促炎因子，诱导细胞凋亡，并在p300介导的心肌肥大与纤维化调控中发挥重要作用，从而促使心源性死亡、靶血管心肌梗死、靶病变血运重建等TLF发生。鸢尾素具有调节糖脂代谢功能，被认为是心脏损伤的重要标志物[17-18]。本研究发现，鸢尾素水平下降可能提示冠状动脉病变病人新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF风险升高，可能是由于鸢尾素水平降低可刺激Toll样受体4/髓样分化因子88/核转录因子-κB(NF-κB)信号通路传导，引起NF-κB磷酸化，促使氧化型低密度脂蛋白诱导的内皮细胞炎性因子大量分泌，加重细胞炎症反应，进而加剧内皮功能损伤，影响微血管舒张功能。但鸢尾素水平表达在临床实践中存在一定争议，Shen等[19]研究表明，鸢尾素水平增加可能提高急性心力衰竭病人死亡率；吴丹阳等[20]研究也认为鸢尾素水平升高是心源性猝死及猝死相关风险事件的独立危险因素，均与本研究结果不一致，可能与纳入样本量、研究对象不同等因素有关，具体机制有待进一步研究论证。

SYNTAX评分是基于冠状动脉解剖因素建立的评分系统，是介入治疗术后病人远期不良事件的良好预测工具[21-22]。本研究经Pearson相关性分析发现，MPV、miR-150、鸢尾素与新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF病人SYNTAX评分存在良好线性关系，说明上述指标对新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF病人预后具有一定评估价值。最后，为进一步明确MPV、miR-150、鸢尾素在新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF的评估作用，本研究绘制了ROC曲线分析，结果显示，miR-150水平评估新型生物可降解涂层FIREHAWK支架术后TLF的AUC值最大，相对于MPV、鸢尾素敏感度高。而MPV、miR-150、鸢尾素3项指标联合评估TLF的AUC显著大于单一评估，提示MPV、miR-150、鸢尾素联合有助于指导临床评估冠状动脉病变病人新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF发生风险，促进预后改善。

综上所述，MPV、miR-150、鸢尾素联合可为评估新型生物可降解涂层FIREHAWK支架治疗后TLF发生提供循证支持。