游丽娜，姜坤，宋琳婧，王重娟

(1.昆明市延安医院药学部，昆明 650051；2.云南省安宁市第一人民医院药学部，安宁 650302；3.昆明市延安医院肿瘤科，昆明 650051)

1 病例介绍

患者，女，59岁，身高156 cm，体质量46 kg，体表面积1.42 m2，体质量指数18.90 kg·(m2)-1。半年前无明显诱因出现右腰部及右腹部疼痛，呈阵发性疼痛，曾肉眼血尿1次，完善相关检查，行右肾占位穿刺活检术，术后病理肾集合管癌。于2021年5—9月行GP方案化疗5周期：吉西他滨1.4 g，静脉滴注，第1，第8天；顺铂 30 mg，静脉滴注，第1—第3天。患者出现Ⅲ～Ⅳ度消化道反应及Ⅳ度骨髓抑制，给予止吐、升白等对症治疗。后行全身骨扫描检查提示L4/L5及右侧第四肋骨放射性浓聚，考虑转移，于2021年9月7日给予静脉滴注唑来膦酸注射液4 mg抗骨转移治疗1次，并于2021年9月14日开始行腰椎转移灶姑息性放疗10次。后复查双肺转移灶增多、增大，患者出现血尿，既往化疗不能控制，病情进展，2021年10月14日行经皮右肾动脉栓塞术具体用药为：洛铂10 mg+表柔比星20 mg，动脉注射，同时复查血常规，血红蛋白101 g·L-1，提示轻度贫血，见表1。结合基因及免疫检查结果，2021年10月20日行靶向治疗+免疫治疗：注射用卡利瑞珠单抗(苏州盛迪亚生物医药有限公司，批号：202106075F)200 mg，静脉滴注，第1天；苹果酸舒尼替尼胶囊(Pfizer Italia S.r.l；批号：ET0653)50 mg，qd，po，连服4周，停药2周。使用卡瑞利珠单抗治疗后第2天，复查血常规，血红蛋白92 g·L-1，余无异常，见表1。院外服用苹果酸舒尼替尼12 d，即2021年11月1日，患者下颌2颗牙齿脱落，不伴出血、疼痛，未给予特殊处理。2021年11月8日，为进一步治疗入院，患者牙龈萎缩愈加明显，又一颗牙齿明显松动。口腔科会诊考虑成人牙周炎，给予复方氯己定含漱液 10 mL，tid，漱口，并注意口腔清洁卫生。2021年11月9日复查血常规，血小板14×109·L-1，Ⅳ度骨髓抑制，具体见表1。详细询问患者，既往无不良口腔卫生史，否认侵入性牙科手术，仅2个月前使用唑来膦酸4 mg抗骨转移治疗1次，综上考虑为舒尼替尼所致血小板危象及牙龈萎缩、牙齿脱落，患者立即停服苹果酸舒尼替尼胶囊，同时输注血小板，给予重组人粒细胞刺激因子注射液升白细胞，重组人血小板生成素升血小板。10 d后复查血常规，血小板上升至57×109·L-1，患者出院，院外继续服用生血宝合剂及利可君片升白细胞、血小板。

表1 患者治疗期间血常规监测情况

半个月后随访，患者血常规各项指标均恢复正常，血小板计数为178×109·L-1；院外又脱落2颗下牙，无局部牙龈出血及疼痛、肿胀等不适。遂安排返院继续第2周期卡利瑞珠单抗联合舒尼替尼治疗，用药剂量同前。治疗1周后患者再度出现Ⅳ度血小板减少，立即输注血小板等对症处理，终身停用舒尼替尼。2022年5月随访患者，下颌牙齿累计脱落8颗，牙龈创口痊愈，均无牙龈出血、疼痛、肿胀及流脓等不适。

2 讨论

本患者既往化疗后曾出现骨髓抑制，给予对症处理后恢复正常。2021年10月20日曾使用卡瑞利珠单抗单次给药；同时口服舒尼替尼至2021年11月8日，共18 d；院外未服用其余药物，未进行口腔科相应操作，未进食硬质饮食。2021年10月22日即卡瑞利珠单抗免疫治疗后第2天，未诉口腔任何不适，复查血常规仅示轻度贫血，血小板计数无异常。结合患者近期用药史，该患者用药期间出现牙齿脱落，牙龈萎缩，入院后复查严重骨髓抑制，考虑为药物相关不良反应。此两项不良反应与用药存在明显的时间关系。结合药品说明书，卡瑞利珠单抗与舒尼替尼均会导致骨髓抑制，而前者所致血液系统毒性中以贫血较为常见[1-2]。相关文献报道[3-4]，舒尼替尼ADR累及血液系统的主要临床表现为血小板减少和贫血，亚洲患者舒尼替尼致3/4 级血小板减少的发生率更高，为21.9%～55.0%，故考虑患者严重骨髓抑制与舒尼替尼更为相关。舒尼替尼、唑来膦酸药品说明书及相关文献均提及患者发生下颌骨坏死[5-8]。药物性颌骨坏死主要表现为疼痛、牙齿松动、脱落，牙龈肿胀、牙槽骨暴露，进而反复口腔感染，间断或持续排脓，甚至形成口腔瘘管[9]。该患者用药期间肾功能无异常，在牙齿开始脱落前2个月使用过唑来膦酸 1次，舒尼替尼50 mg，连续用药18 d。据Naranjo's因果关系评价法，既往有文献报道，结合患者用药史及时间相关性，考虑多颗牙齿脱落为舒尼替尼所致下颌骨坏死的临床表现，判定该患者发生下颌骨坏死与舒尼替尼的关系为可能，而既往静脉使用唑来膦酸为发生下颌骨坏死的危险因素[10]。根据美国颌面外科医生协会制定的药物性颌骨坏死分期标准[11]，患者未行口腔影像学检查，但存在牙齿松动及脱落等不明确的临床症状，故分为0期。

舒尼替尼抗癌作用主要是通过抑制肿瘤新生血管生成，来阻断癌细胞的血液和营养物质供给，同时也能够直接攻击肿瘤细胞[1]。舒尼替尼导致下颌骨坏死的病理机制尚不十分明确，可能是由于药物抑制血管生成，导致颌骨血液供应暂时或永久丧失[8]。