李苏苏，董 媛，贾浩延，秦 颖

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是肝功能严重障碍或失调引起的中枢神经系统综合征，主要表现为广泛的神经或精神异常[1]。HE是肝硬化常见的并发症，具有病情严重、救治难度大、预后不良等特点[2]。HE的发病机制较为复杂，临床尚无特效药物治疗，多采用控制诱因和缓解临床症状的措施。研究发现，血氨水平升高是引起HE发生和病情发展的重要因素[3]。因此，现阶段临床治疗HE主要通过降低血氨水平以改善认知功能。门冬氨酸鸟氨酸是由鸟氨酸和左旋门冬氨酸复合组成，能影响尿素循环过程，促进尿素合成，有利于体内氨代谢，在多种肝脏疾病的治疗方面发挥着重要的作用[4，5]。结肠透析治疗可以明显减少肠道氨的吸收，并促进肠道对其他有害物质的排除，从而缓解HE患者的临床症状[6]。本研究应用门冬氨酸鸟氨酸联合结肠透析治疗HE患者，旨在观察其疗效及对血浆β-内啡肽(β-EP)和内毒素(LPS)水平的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2019年1月～2021年12月我院收治的肝硬化并发HE患者123例，男76例，女47例；年龄为33～69岁，平均年龄为(52.4±7.2)岁。符合《肝硬化肝性脑病诊疗指南》[7]的诊断标准，其中Ⅰ期50例，Ⅱ期65例，Ⅲ期8例。其中乙型肝炎肝硬化77例，丙型肝炎肝硬化14例，酒精性肝硬化32例；肝功能Child-Pugh A级11例，B级69例，C级43例。排除标准：①合并阿尔茨海默症、癫痫、颅内出血和占位性病变引起的精神异常；②合并艾滋病或恶性肿瘤等消耗性疾病；③对门冬氨酸鸟氨酸过敏；④对结肠透析不耐受；⑤近期有应用中枢神经系统抑制剂治疗；⑥存在肾、肺和心等重要脏器严重损伤。采用随机数字表法将所有患者分为观察组62例和对照组61例，两组性别、年龄、HE分期、肝硬化病因和肝功能Child-Pugh 分级等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予两组控制蛋白质摄入、维持水电解质平衡、预防感染、护肝、肠内营养等治疗措施。在对照组，给予结肠透析治疗，采用灌洗液清洗结肠(液体温度为37℃)，至洗出液清亮无粪渣后，连接IMS-100A型结肠透析机，以碳酸钠溶液作为透析液，将其注入结肠后保留10 min。随后，更换新的透析液进行重复透析，6次/d；观察组在对照组治疗的基础上给予门冬氨酸鸟氨酸(青岛金峰制药有限公司，H20183228)10 g，加入5%葡萄糖溶液250 mL中静脉滴注，1次/d。两组均治疗7 ～10 d。

1.3 检测指标 采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-6、血浆β-EP和LPS(上海科华生物技术公司)。

1.4 认知功能评价 应用简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)和数字连接试验(number connection test，NCT)评价认知功能。MMSE评分越高，NCT用时越短，认知功能越好[8,9]。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 在治疗10 d后，观察组死亡10例(16.1%)，显著低于对照组22例(36.1%，P<0.05)。

2.2 两组肝功能指标和血氨变化比较 治疗前，两组血清TBIL、ALB、INR和血氨水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组血清TBIL和血氨水平显著低于对照组(P<0.05，表1)。

2.3 两组炎症因子及血浆β-EP和LPS水平比较 治疗前，两组血清TNF-α、IL-8、IL-6、血浆β-EP和LPS水平无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组血清TNF-α、IL-8、IL-6、血浆β-EP和LPS水平均显著低于对照组(P<0.05，表2)。

2.4 两组MMSE评分和NCT用时比较 治疗前，两组MMSE评分和NCT用时无统计学差异(P>0.05)；治疗后，观察组MMSE评分显著高于对照组，而NCT用时显著短于对照组(P<0.05，表3)。

表3 两组MMSE评分和NCT用时比较

3 讨论

HE是多发于失代偿期肝硬化的一种脑功能障碍性疾病，临床上以行为失常、意识障碍、昏迷等为主要表现[10]。“氨中毒学说”是现阶段较为认可的HE的发病机制。该学说指出，在正常生理状态下，体内氨在肝脏代谢转变为尿素，随后经尿素循环排出体外。但肝硬化患者存在肝功能严重损伤，对体内氨的代谢能力降低，大量氨不能通过肝脏代谢，而直接进入体内循环，升高了血氨水平[11]。血氨通过体循环到达脑组织，星形胶质细胞消耗能量处理血氨，导致谷氨酰胺聚集，干扰中枢神经系统功能，诱发HE的发生[12]。现阶段尚无明确的治疗HE的手段，临床主要遵循去除诱因、减少氨吸收、促进氨转化的治疗原则，促进苏醒。

门冬氨酸鸟氨酸是临床上应用较为广泛的护肝药物，可以增加机体内所需氨基酸含量，提供必要的底物，促进血氨代谢和排出体外，发挥降低机体血氨的治疗作用[13]。结肠透析治疗可以清除患者肠道内的致病菌及其毒素，有利于减少肠道氨合成及释放，从而降低血氨水平[14]。本研究在治疗后观察组病死率、血氨水平显著低于对照组，提示门冬氨酸鸟氨酸联合结肠透析治疗HE患者具有较好的短期临床疗效，可以有效改善肝功能，降低血氨水平。门冬氨酸鸟氨酸进入机体后能被裂解为门冬氨酸和鸟氨酸，而门冬氨酸能结合体内血氨，使其转化为谷胱甘肽和谷氨酰胺，促进血氨代谢，降低血氨水平；鸟氨酸是鸟氨酸循环和尿素循环的底物，能影响肝细胞中鸟氨酸循环过程，促进核酸合成，提供能量代谢产物，修复损伤的肝细胞，加快肝组织损伤修复，改善肝功能。既往研究显示，通常慢性肝病患者伴有肝组织炎性细胞浸润。HE患者脑功能障碍后易引起脑细胞炎症反应，从而增加促炎因子的释放和血清水平，加重脑功能紊乱[15]。在HE患者血氨水平升高后，大量血氨进入机体循环会激活炎症细胞因子，这些炎症细胞因子被释放入血，后者能扩张微血管，造成微血管循环障碍，损伤线粒体功能，诱发全身炎症反应，加重机体损伤[16]。本研究发现，治疗后观察组血清TNF-α、IL-8和IL-6水平显著低于对照组，表明门冬氨酸鸟氨酸联合结肠透析治疗能缓解HE患者的炎症反应，因为门冬氨酸鸟氨酸联合结肠透析治疗能减少血氨合成，促进氨代谢，降低血氨水平，从而缓解炎性物质的持续刺激，最终促进炎症细胞因子水平降低。

在应激状态下，大脑下丘脑会释放大量的β-EP，降低儿茶酚胺类和前列腺素水平，引起认知功能障碍[17]。有报道显示，HE患者血清β-EP水平异常升高，导致细胞膜稳定性降低，影响神经传导功能，诱发意识障碍的发生[18]。肠源性内毒素血症与HE患者预后密切相关。HE患者多存在肠黏膜损伤，导致肠道菌群移位，引起内毒素血症[19]。LPS不仅可以直接造成肝细胞损伤，还可以通过刺激单核巨噬细胞系统释放大量的炎症细胞因子，加重肠黏膜微循环损伤[20]。本研究发现，治疗后观察组血浆β-EP和LPS水平显著低于对照组，提示门冬氨酸鸟氨酸联合结肠透析治疗能降低HE患者血浆β-EP和LPS水平。HE患者伴有意识障碍，其认知功能恢复情况也是临床评估HE治疗效果的重要指标。本研究还发现，治疗后观察组MMSE评分显著高于对照组，而NCT用时显著短于对照组，提示门冬氨酸鸟氨酸联合结肠透析治疗可以改善HE患者的认知功能。应用门冬氨酸鸟氨酸联合结肠透析治疗HE患者能促进血氨代谢，减少血氨毒性对机体的影响，避免血氨对脑组织内三羧酸循环的不良影响，进而改善脑细胞的能量供应，促进中枢神经系统功能的恢复，最终促进HE患者苏醒，提高了他们的认知功能。

综上所述，应用门冬氨酸鸟氨酸联合结肠透析治疗HE患者能促进苏醒，促进肝功能恢复，降低血氨水平，减轻机体炎症反应，降低血浆β-EP和LPS水平，改善认知功能，具有良好的短期治疗效果。由于HE的病因多样，由肝硬化导致的HE患者相对于肝衰竭患者病情轻，大部分患者经治疗可恢复。但其长期预后取决于肝病程度和肝脏功能。本研究未就HE患者的发病原因，比如作为经颈静脉肝内门体静脉分流术后的并发症，进行分层讨论，在特殊情况下的救治方法还需要认真总结和提高。本组患者的长期预后情况也需要观察、随访和总结。