杨佳洁 马继贤 田思雯 李晶明 刘秋平

早产儿视网膜病变(ROP)是一种未成熟或低体重出生婴儿未血管化的视网膜发生纤维血管增生、扩张、迂曲及收缩性疾病,若不及时治疗,可能会导致严重的不可逆转性视觉丧失[1]。研究显示,全球早产率约为10.60%,其中约80.00%的早产儿集中在亚洲及非洲南部[2],ROP是其最常见的并发症,我国ROP发病率为2.54%～31.65%[3]。因此,早期及时地筛查和治疗是防止早产儿致盲的关键。目前常用的治疗方式有激光光凝术、玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)、冷冻疗法、玻璃体切割术等[4],这些治疗方法均能很好地预防视网膜脱离导致的失明,然而,经治疗后患儿仍有较高的屈光不正发生率,包括近视、散光以及屈光参差等。因此,本文旨在对ROP患儿治疗后的屈光状态研究进展进行综述。

1 ROP患儿的屈光状态研究

正常婴幼儿视网膜血管发育在胚胎第3个月末,到妊娠足月时视网膜血管化完成,出生后随着眼球发育,前房深度(ACD)、玻璃体内长度(VCD)、眼轴长度(AL)均随年龄逐渐增加,角膜曲率逐渐平坦,晶状体厚度(LT)逐渐减小,即各屈光因素均协同调控眼部的屈光从远视状态逐渐朝着“正视化”方向发展[5],而早产儿眼部发育不全,其眼球屈光指数之间发育不匹配[6],容易出现各类屈光不正(尤其是近视),且近视的发生率及进展速度均高于足月儿[7]。Fielder等[8]将早产儿相关的近视分为3种,包括(1)生理性近视,即由于早产导致的短暂性生理近视,与足月儿相比,其主要特征为短眼轴、浅前房、晶状体趋于球形;(2)无ROP的早产儿近视(MOP),其标志特征是眼前段的发育受限,发病较早,角膜曲率较足月儿和青少年近视者更高;(3)严重ROP诱导的近视,即早产等先天因素及ROP疾病共同干扰婴幼儿“正视化”过程,影响其屈光状态。

早产对眼部发育有显著影响,早产儿和足月儿的屈光状态存在差异。Zhu等[9]通过对受试者进行6年的随访研究,结果显示,近视和散光发生率由高到低分别为ROP组、非ROP组和对照组。Wang等[10]在对早产儿屈光状态和光学成分的研究中发现,与相同年龄的足月儿相比,早产儿平均散光度更高;并且早产儿存在角膜陡峭、前房浅、晶状体厚、眼轴长等特征。还有研究显示,早产儿的屈光参差、斜视及弱视的发病率也高于正常足月儿[11]。总体而言,早产儿无论有或无ROP,屈光不正及各类视觉障碍的发生率均较普通足月儿更高,并且ROP患儿随着年龄增长其屈光不正发病率和度数均呈现上升趋势。据分析,早产对眼前段的影响可能是导致ROP患儿与足月儿屈光状态差异的原因之一[12-14]。Kaya等[15]比较了不同严重程度ROP患儿的屈光状态变化,结果显示,重度ROP组患儿的近视、散光和屈光参差发生率均高于轻度ROP组和无ROP早产儿组。有研究证实,ROP程度越严重,屈光不正(尤其是近视)的进展越快[16]。这可能与ROP瘢痕导致周边视网膜结构发育异常,而周边视网膜又可以影响眼球中央部屈光状态并与“正视化”过程有关[17]。此外,ROP不同治疗方式的选择同样对患儿屈光状态有影响。Kuo等[18]将受试者分为激光治疗组、玻璃体内注射贝伐单抗组、随访组(未治疗)、无ROP早产儿组(未治疗),结果显示,与随访组和无ROP早产儿组相比,激光治疗组和玻璃体内注射贝伐单抗组的患儿均更容易近视,即需要接受治疗的患儿近视率更高。这可能是由于ROP患儿严重程度不一致,也可能是治疗手段干扰了视网膜和巩膜接收正常发育所需要的信号,导致眼前段结构发育异常[19-20],但目前相关的分子机制尚不清楚,还有待进一步研究。

2 ROP患儿治疗后屈光状态研究

2.1 激光光凝术治疗后ROP患儿的屈光状态传统的激光光凝术是ROP的经典治疗方法,手术通过激光减少视网膜的无血管区,减轻视网膜的耗氧量,阻止疾病进展,提高患儿视力[1,4]。治疗后在一定程度上能够减缓疾病进展,但仍有部分患儿存在屈光不正的风险,特别是近视和高度近视,最终可能会导致患儿视觉障碍[21]。Dhawan等[22]研究显示,经激光光凝治疗后,ROP患儿平均等效球镜度(SE)为-4.71 D,近视率为80.43%。Ruan等[23]报道,与对照组(自发消退)相比,接受激光治疗的患儿往往有严重的屈光不正,包括散光、高度近视和屈光参差,容易进一步进展为弱视。同样地,Young-Zvandasara等[24]研究报道,激光治疗组患儿的平均SE为-2.23 D,未治疗组为+2.04 D,并且激光治疗组患儿近视率(50.00%)明显高于未治疗组(19.00%);患儿近视屈光度和屈光参差程度与激光治疗面积呈正相关。Matsumura等[25]进一步研究表明,经激光治疗的ROP患儿近视和高度近视患病率显著高于未治疗的患儿,激光治疗次数及范围和近视程度成正比。据报道,不同激光类型也与患儿近视化进程有关,二极管激光比红色激光治疗ROP后患儿近视变化量更大[26],但不同波长的激光对ROP患儿屈光状态的影响报道较少,需进一步研究。此外,有研究证实,经激光治疗的ROP患儿与足月儿眼生物学发育特征存在差异[27],与正常足月儿相比,需要进行激光治疗的ROP患儿角膜中央厚度更薄、ACD更浅、LT更厚、AL更短,大多数学者认为早产儿屈光状态改变主要受LT增厚的影响[27-28],但部分研究表明,有激光治疗史的ROP患儿屈光状态改变主要与AL增长有关,而非LT增厚[29]。另外,还有研究进一步表明,经激光治疗的ROP患儿黄斑中心凹结构和微血管形态与正常足月儿相比有差异,这种差异或许与屈光状态具有相关性[30]。目前,激光治疗后ROP患儿近视率高的原因尚有争议。有研究报道激光治疗破坏了ROP患儿周边视网膜无血管区组织,导致视网膜瘢痕产生,阻断了周边视网膜局部生长信号,影响了正视化过程,导致眼前段组织发育异常[17,31],但也有研究认为需要进行激光光凝治疗的ROP情况往往更严重[22]。因此,激光治疗ROP对患儿长期屈光状态的影响及具体机制需要进一步的研究。

2.2 抗VEGF药物治疗后ROP患儿的屈光状态近年来,随着对ROP发病机制的深入了解,玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物逐渐成为治疗ROP的重要手段。研究表明,VEGF是一种特异性刺激血管内皮细胞增殖及新生血管形成的生长因子,而早产儿视网膜局部缺血缺氧环境促使眼内VEGF表达代偿性升高,进而诱导视网膜血管病理性生长[32]。目前,应用于ROP的抗VEGF药物主要有贝伐单抗、雷珠单抗等。然而,关于玻璃体内注射抗VEGF药物对ROP患儿神经发育及远期屈光状态影响尚存在争议[33]。Geloneck等[34]比较了玻璃体内注射贝伐单抗(IVB)与激光光凝(LPC)治疗ROP或后极部侵袭性ROP后患儿的屈光状态差异,结果显示,LPC组患儿近视屈光度和超高度近视(SE≥-8.00 D)发生率显著高于IVB组。土耳其的一项研究[35]评估了玻璃体内注射雷珠单抗(IVR)、IVB和LPC治疗I区ROP后患儿的屈光状态,结果表明,IVR和IVB间平均SE无显著差异,但LPC组患儿近视和高度近视发生率较IVB组和IVR组均更高。总之,不同治疗手段对患儿屈光状态有影响,玻璃体内注射抗VEGF药物会降低患儿近视和高度近视的发生率[36-37]。Chen等[38]研究显示,接受抗VEGF药物治疗的患者较激光治疗的患者视网膜发育更加成熟,并且患者黄斑中心凹微血管变化与眼前段光学成分之间存在显著相关性。Etezad等[39]研究发现,IVR和自然退化的ROP患儿间SE无明显差异。上述现象的具体机制目前尚不清楚,可能是由于眼球的正常发育依赖于一定浓度的VEGF,而玻璃体内注射抗VEGF药物治疗ROP可以使相关局部生长因子表达和信号通路得以延续,使眼前段发育正常化[40]。

此外,Meng等[41]对接受IVR治疗的ROP患儿进行随访,24个月后37.50%患儿发展为近视,3.40%发展为高度近视,随访期间患儿平均近视屈光度随年龄逐渐增加;并且重复注射IVR可能导致了近视程度加剧。Chen等[42]比较了IVB和IVR治疗阈值期或阈值前期I型ROP的疗效,结果表明,IVB组患儿高度近视患病率明显高于IVR,这种区别可能是由于两种药物对视网膜VEGF调节的差异引起的。研究发现,除治疗本身的影响外,玻璃体内注射抗VEGF药物的患儿屈光结局最重要的影响因素是治疗前视网膜血管化程度[43]。总之,玻璃体内注射抗VEGF药物治疗ROP对患儿视力预后的影响仍有争议,注射次数、抗VEGF的药物种类及给药剂量[44]等均可能对患儿屈光预后有影响。因此,应建立长期的随访研究来观察ROP患儿的长期屈光发育结果,其机制需要进一步研究,从而优化ROP的治疗方案。

2.3 其他方式治疗ROP后患儿的屈光状态

2.3.1 冷冻治疗冷冻是治疗ROP最早的方法,通过消融周边视网膜缺氧部位,改善患儿的视网膜结构[45],但采用冷冻治疗有许多缺陷,包括周边视野受损、视网膜前出血、玻璃体积血等,同时,这一治疗方式对患儿的屈光状态影响也较大。有研究探讨了阈值或阈值前I型ROP患儿行ROP冷冻治疗后的屈光状态,结果表明,患儿近视发生率为81.25%,散光度数<2.00 D者占62.50%,即冷冻治疗影响患儿视功能恢复,可使近视、散光等屈光不正发生率增加[45],这也与Cerman等[46]的研究结论相似。另外,Al-Ghamdi等[47]研究比较了冷冻治疗与激光治疗II区及III区阈值3期ROP患儿的疗效,结果表明,冷冻治疗组患儿的SE(-9.21 D)显著高于激光治疗组(-1.80 D),且冷冻治疗组患儿比激光治疗组更容易出现逆规散光。有研究显示,ROP患儿经冷冻治疗后屈光不正发生率高,这可能是因为冷冻治疗提高了部分可能发展为视网膜脱离患者的视力,其屈光度能够准确测量,或者冷冻治疗本身引起了ROP患眼的屈光状态改变[45,48]。因此,冷冻治疗正逐渐被激光光凝术和玻璃体内注药术所代替,这些疗法更加方便、易耐受且对眼组织的损伤更小。

2.3.2 巩膜扣带术和玻璃体切割术对于危重ROP(4期及以上的ROP)患儿,与ROP相关的视网膜脱离应立即手术治疗,手术方式包括巩膜扣带术、玻璃体切割术等[49]。巩膜扣带术是4A和4B期ROP患儿的常规治疗方法,它可以充分解除玻璃体视网膜牵引。然而,Smiddy等[50]研究显示,即使术后患儿眼部解剖结构有所改善,但视网膜功能恢复并不理想,患儿高度近视发生率较高,接受巩膜扣带术的视网膜脱离患儿术后包围的巩膜扣会导致其平均AL增加0.99 mm,近视程度增加2.75 D。Chow等[51]研究表明,ROP患儿术后易出现高度近视(平均SE为-22.00 D),通常在去除扣带后改善约5.00 D。Papageorgiou等[49]研究发现,经巩膜扣带术治疗后ROP患儿平均SE为-7.50 D,近视范围约为-3.00 D～-14.00 D。由于目前相关研究较少,需要进一步研究来确定巩膜扣带术对患儿远期视觉发育的影响。

随着微创玻璃体切割器械的进步,保留患儿晶状体的玻璃体切割术(LSV)已成为与ROP相关的4期牵拉性视网膜脱离的首选手术方法,这一治疗方式不仅可以消除玻璃体视网膜牵拉,而且能去除部分有助于血管活性的生长因子[52]。Macor等[53]评估了LSV对4A期ROP患儿长期解剖学和功能结局,结果表明,玻璃体切割术后80.00%患眼呈高度近视状态(平均SE为-11.25 D)。然而,Holz等[54]研究表明,接受全视网膜激光光凝+玻璃体切割术治疗阈值期ROP的患儿(治疗组),与仅接受全视网膜激光光凝患儿(对照组)相比,治疗组患儿近视程度(-6.78 D)明显较对照组(-10.33 D)低。对于危重ROP患儿其治疗后高度近视发生率高的情况,目前尚不清楚是由于疾病本身还是手术过程中产生的对患儿眼部发育的不利影响导致的[55],因此,仍然需进行更长期的、更大样本量的观察研究。

2.3.3 联合治疗为了尽量减少潜在的不利因素,临床医生尝试了针对ROP患儿的新型治疗方法,例如联合激光光凝术和玻璃体内注药术共同治疗。与单一治疗相比,联合治疗可减少抗VEGF药物的用量,减少激光光斑数,减少复发等,但是联合治疗后的患儿屈光状态可能受抗VEGF药物的用量或激光治疗的时间和面积影响[56-58]。Yoon等[59]将I区1期ROP患儿分为3组,包括LPC组、IVB+保留I区激光组、IVB+延迟激光治疗组,结果显示,IVB+保留I区激光组和IVB+延迟激光治疗组比LPC组能产生更好的解剖学结果;IVB+延迟激光治疗组与LPC组相比,患儿近视程度及超高度近视发生率更小。然而,Tiryaki等[60]研究比较了重度ROP患儿在经过IVB治疗、LPC治疗和联合治疗后的屈光状态变化,结果表明,IVB组患儿近视屈光度显著小于LPC组,但联合治疗组与IVB治疗组和LPC治疗组患儿的散光程度、近视及屈光参差发生率均无明显差异。综上所述,除常规治疗外,激光光凝术与玻璃体内注射抗VEGF药物治疗的联合治疗可能会在未来成为ROP患儿的重要治疗措施,但目前有关治疗后患儿的屈光状态的报道较少,关于ROP联合治疗的具体干预方案,如联合治疗的顺序及玻璃体内注射抗VEGF药物术中的药物剂量等仍需进行更大样本量的前瞻性长期随访研究。

3 总结与展望

综上所述,婴幼儿时期是眼球发育的关键期,ROP患儿视觉发育不良,易发生各类屈光不正甚至斜视、弱视等视功能异常,主要的致病因素包括早产,ROP的严重程度以及ROP不同治疗方式的选择。因此,加强对ROP患儿屈光状态的随访,早期及时的预防并实施个体化治疗对临床上提高患儿的视觉质量有重要意义。未来的研究应重视ROP患儿屈光不正发生的深层机制,如ROP患儿神经视网膜发育、ROP瘢痕对屈光状态的影响等。另外,需进一步优化联合治疗方案并寻找辅助疗法以改善患儿的生活质量。