黄攀登，董利平，吴佳宏，胡远想，孔洁，崔玉环，刘俊峰，贾倩

（河北北方学院附属第一医院 老年医学科，河北 张家口 075061）

动脉硬化闭塞症的形成是由于动脉粥样硬化损伤肢体血管动脉壁，导致管腔狭窄、闭塞，进而造成肢体末端缺血、坏死[1]。动脉硬化性疾病的患病率远远高于动脉扩张性疾病，高凝状态又进一步增加了动脉血栓性疾病的发病率，导致动脉缺血加剧[2]。这些病变通常发生在下肢动脉，上肢动脉较少。动脉硬化闭塞症多见于老年患者，常伴有心、肝、肾等重要脏器病变及糖尿病、高血压、高脂血症等疾病，该病行外科手术治疗创伤大，并发症发生率高，行介入治疗也有可能发生术后动脉再狭窄，因此，对症状较轻、不适宜手术及无法耐受手术治疗的患者，采用药物治疗的方式更为安全有效[3-4]。贝前列素钠可扩张血管，阿加曲班具有抗凝作用，这两种药已在临床治疗动脉硬化闭塞症中应用多年，但在诊治过程中发现，单独应用贝前列素钠治疗往往不能达到满意效果[5-6]。因此，本研究将贝前列素钠、阿加曲班联合应用于老年动脉硬化闭塞症的治疗，旨在探讨联合用药对患者甲襞微循环及行走距离的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年7 月—2021 年7 月河北北方学院附属第一医院老年医学科收治的120 例动脉硬化闭塞症患者为研究对象，按随机数字表法分为观察组和对照组，每组60 例。纳入标准：①符合《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》[7]的动脉硬化闭塞症相关诊断标准；②年龄≥65 岁；③具有相关的临床症状；④踝肱指数（ankle brachial index,ABI）＜ 0.9；⑤Fontaine 分期为Ⅰ、Ⅱ期。排除标准：①近期有消化道出血或其他出血性疾病；②近期使用抗凝药物治疗；③对研究药物过敏；④凝血功能障碍；⑤心、肺、肝、肾功能不全；⑥近期接受过相关手术治疗或介入治疗。本研究获得医院医学伦理委员会批准（2021-17 号），患者及家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法

两组患者均进行常规抗动脉硬化治疗及基础疾病的常规治疗。对照组患者口服贝前列素钠片（国药准字：H20083588，规格：20 μg，北京泰德制药有限公司）40 μg/次，3 次/d；观察组患者在对照组基础上联合阿加曲班注射液（国药准字：H20050918，规格为20 mL∶10 mg，天津药物研究院药业有限公司）静脉滴注，10 mg/次，1 次/d，治疗时间为4 周，分为2 个阶段，患者在适应第一阶段的2 周治疗后再进入第二阶段的2 周治疗。两组用药期间正常使用基础疾病治疗药物。

1.3 观察指标

①治疗效果[8]。肢体缺血症状明显改善，步行距离增加＞200 m，且无不适感为显效；肢体缺血症状有所改善，步行距离增加50～200 m 为有效；肢体缺血症状无改善为无效。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。②行走距离。采用电动跑步机测量患者治疗前后的初始步行距离和绝对步行距离，设定参数速度为2 400 m/h，坡度为0°，初始步行距离指的是无乏力、麻木或疼痛症状时的步行距离，绝对步行距离指出现症状后的最大步行距离。③甲襞微循环。采用甲襞微循环监测仪（型号：ZL102，四川佐诚科技有限公司），以田氏甲襞微循环综合定量评分方法观察并测量治疗前后患者左手无名指的管袢形态积分、血液流态积分、袢周状态积分及总积分。④收缩期峰值血流速度（peak systolic velocity,PSV）及ABI。采用多普勒血流探测仪（型号：ES-1000SPM，日本林电器株式会社）检测患者治疗前后的ABI，ABI=踝部动脉压力/肱动脉压力，ABI 数值越小表示下肢动脉狭窄或闭塞程度越严重；采用多普勒超声仪（型号：IU-22，荷兰皇家飞利浦电子集团）检测患者治疗前后的胫前动脉、胫后动脉、腓动脉中狭窄最严重部位的PSV。若患者双侧肢体均有病变，则取较严重一侧的数据为评价标准。⑤炎症指标。采集患者治疗前后空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min 离心20 min，分离出血清，置于-70℃的冰箱冷冻保存待检，采用全自动化学发光分析仪（型号：Axceed260，天津光速生物科技有限公司），酶联免疫吸附试验检测患者血清C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、单核细胞趋化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α），试剂盒均购自武汉赛培生物科技有限公司。⑥两组患者发生的不良反应。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0 统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较

观察组与对照组性别构成、年龄、病程、发病部位、Fontaine 分期、合并症比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较（n=60）

2.2 两组治疗效果比较

观察组总有效率为90.00%（54/60），对照组总有效率为65.00%（39/60），两组比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=10.753，P=0.001），观察组总有效率显著高于对照组。

2.3 两组治疗前后行走距离比较

两组治疗前后初始步行距离和绝对步行距离的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组初始步行距离和绝对步行距离差值高于对照组。见表2。

表2 两组治疗前后行走距离的差值比较（n=60，m，±s）

表2 两组治疗前后行走距离的差值比较（n=60，m，±s）

2.4 两组治疗前后甲襞微循环比较

两组治疗前后管袢形态积分的差值比较，经t检验，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗前后血液流态积分、袢周状态积分及总积分的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组血液流态积分、袢周状态积分及总积分差值高于对照组。见表3。

表3 两组治疗前后甲襞微循环的差值比较（n=60，±s）

表3 两组治疗前后甲襞微循环的差值比较（n=60，±s）

2.5 两组治疗前后PSV、ABI比较

两组治疗前后PSV 和ABI 的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组PSV 和ABI差值高于对照组。见表4。

表4 两组治疗前后PSV及ABI的差值比较（n=60，±s）

表4 两组治疗前后PSV及ABI的差值比较（n=60，±s）

2.6 两组治疗前后炎症指标比较

两组治疗前后CRP、MCP-1、IL-6 及TNF-α 的差值比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组CRP、MCP-1、IL-6 及TNF-α 差值高于对照组。见表5。

表5 两组治疗前后炎症指标的差值比较（n=60，±s）

表5 两组治疗前后炎症指标的差值比较（n=60，±s）

2.7 两组不良反应比较

观察组不良反应总发生率为20.00%，对照组为16.67%，两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.223，P=0.637）。见表6。

表6 两组不良反应比较 [n=60，例（%）]

3 讨论

研究发现[8-9]，动脉硬化闭塞症的发生与高血糖、高血脂、高血压、血液高凝状态、缺少运动、吸烟、遗传等致病因素相互作用有关。动脉硬化闭塞症多数发生在下肢，受下肢动脉血流压力、内膜损伤等因素的影响[10]。动脉粥样硬化既是一种炎症疾病，也是一种自身免疫性疾病，炎症、巨噬细胞损伤血管、心肌梗死、斑块破裂、免疫反应等都参与疾病的发生过程[11]。目前尚没有治疗动脉硬化闭塞症的特效方法，老年患者因身体素质较差，且多合并复杂的基础疾病，无法耐受介入治疗和手术治疗，通常采取药物保守治疗[12]。贝前列素钠、阿加曲班两种药物在治疗动脉硬化闭塞症中均取得了一定疗效，但目前暂无贝前列素钠联合阿加曲班治疗动脉硬化闭塞症的相关研究。本研究探讨了贝前列素钠联合阿加曲班对老年动脉硬化闭塞症患者甲襞微循环及行走距离的影响。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组，观察组治疗前后初始步行距离、绝对步行距离的差值高于对照组，提示前列素钠联合阿加曲班对老年动脉硬化闭塞症的治疗效果较好，能够明显增加患者的行走距离。贝前列素钠是前列环素的衍生物，也是花生四烯酸形成的最终代谢产物，具备较强的舒张血管和抗血小板聚集作用[13]。既往李莉莉等[14]、张鹤等[15]研究指出，贝前列素钠在动脉粥样硬化、动脉硬化闭塞症等疾病中有一定疗效。阿加曲班属于氨基酸衍生物，是一种直接凝血酶抑制剂，具备抗凝血效果[16]。既往研究[17-18]报道使用阿加曲班治疗深静脉血栓有较好的疗效，患者的临床症状较治疗前明显改善，且不会对血小板功能产生影响，证实其在抗凝治疗中的优势[17-18]。这两种药物都可以用于动脉硬化闭塞症的治疗，单独用药对于临床症状较轻或不明显的患者具有一定疗效，但是对于疾病发展至中期或早期就有症状的患者而言效果不理想，本研究采用贝前列素钠与阿加曲班联合用药获得了更好的疗效，分析原因与联合用药后分别对扩张血管、抗凝血等多个途径发挥治疗效果有关。

甲襞微循环指标检测是一种较为方便的用来检测外周微循环的手段，临床将其作为辅助检测指标广泛用于部分疾病的治疗中。动脉硬化闭塞症主要累及肢体动脉血管，患者会有不同程度的外周微循障碍，主要表现为患者的指、趾甲襞微循环发生明显改变，老年动脉硬化闭塞症患者的病变程度会随着年龄的增长而逐渐加重，其甲襞微循环总积分也会升高[19]。本研究结果显示，观察组治疗前后血液流态积分、袢周状态积分、总积分的差值高于对照组，提示贝前列素钠与阿加曲班联合用药可有效改善老年动脉硬化闭塞症患者的甲襞微循环。贝前列素钠和前列环素的作用相同，贝前列素钠通过血小板及血管平滑肌的前列环素受体激活腺苷酸环化酶，提升细胞内环磷酸腺苷的浓度，抑制钙离子流入，阻止血栓素A2 生成等，从而具有扩张血管及抗血小板聚集的作用[20]。阿加曲班具有高选择性特点，能可逆性直接抑制凝血酶活性，还能与血凝块及循环中游离的凝血酶结合，抑制血小板聚集、凝血因子活化等，发挥抗凝作用[21]。观察组血液流态积分、袢周状态积分、总积分较对照组高的原因：血小板过度聚集可导致血管远端出现微血栓，对微循环障碍起到促进作用，而贝前列素钠可发挥抗血小板聚集、扩张血管作用，另外阿加曲班可以灭活流动相凝血酶和结合凝血酶，有效抑制血栓增加，控制血栓范围，并促进纤维蛋白溶酶溶解微小血栓，达到改善机体微循环障碍的目的[22]。本研究观察到两组患者治疗前后的管袢形态积分的差值无差异，原因可能为，一方面此次所选择的患者较为特殊，医疗保健条件较好，自身机体代偿和微循环调节功能较好，患者的微循环处于较好状态，而微循环与病情本身并不一定同步；另一方面，动脉硬化闭塞症属于慢性疾病，本次研究时间较短，管袢形态难以在短时间内恢复正常，延长用药及观察的时间，患者的管袢形态可能会改善更明显。

PSV 和ABI 对动脉闭塞性疾病的诊断简单、方便、实用。PSV 通常用来诊断患者的动脉狭窄程度，ABI 可用于评估患者肢体的缺血程度和预后，结果较为可靠，当患者发生动脉硬化狭窄或闭塞时，下肢血流量减少、流速快、PSV 升高，ABI 下降，患者病情越严重，PSV 越高，ABI 越低。本研究结果显示，观察组治疗前后PSV、ABI 差值高于对照组，提示贝前列素钠联合阿加曲班对患者动脉狭窄和缺血症状有较好的改善作用。在动脉狭窄、闭塞的形成和发展过程中凝血酶发挥着重要作用，老年动脉硬化闭塞症患者血管内皮损伤会激活血小板，促使机体凝血系统启动，加快凝血酶生成，凝血酶被侵入血凝块时，在凝血瀑布反应中呈现正反馈又会促使凝血酶生成，并扩大血凝块的范围，随着患者病情加重，凝血系统作用加强，又会削弱纤溶系统的作用，凝血及纤溶系统异常是导致下肢动脉硬化闭塞的重要原因，老年动脉硬化闭塞症患者往往存在高凝状态。阿加曲班是一种有选择性的小分子凝血抑制酶，作用直接，其特有的精氨酸、哌啶、喹啉三角架结构可以和凝血酶活性部位产生立体性结合，特异性、可逆性地结合凝血酶催化位点，进而抑制凝血酶生成，阻止凝血酶激活[23]。另外，阿加曲班采取的是静脉给药的方式，可在较短时间内使患者的血流动力学发生明显改变，而贝前列素钠为口服给药，扩张血管的作用发挥较慢，因此联合用药可有效抑制凝血酶活性，抗血小板聚集，舒张血管，更好地改善患者的血流状态。

本研究中，观察组治疗前后CRP、MCP-1、IL-6、TNF-α 的差值高于对照组，提示贝前列素钠与阿加曲班联合应用可调节老年动脉硬化闭塞症患者的炎症因子水平，改善血管内皮功能。较多学者[24-25]认为，炎症反应在动脉硬化的形成过程中具有重要作用，炎症反应可参与动脉硬化闭塞症疾病发生发展的各个阶段，炎症因子水平上升可使局部组织受到浸润，损伤血管内皮，介导血管炎症反应及免疫反应，加速疾病进展。凝血酶可诱导白细胞趋化，提高炎症因子水平，阿加曲班能够通过快速灭活凝血酶来抑制凝血酶发生诱导或催化等一系列反应，从而减少炎症因子生成及释放，减轻炎症反应[26-27]；阿加曲班还具有抑制血管收缩的作用，可调节内皮细胞功能，改善患者血管内皮功能[28]。

本研究结果显示，两组不良反应总发生率比较无差异，说明贝前列素钠与阿加曲班联合治疗不会增加患者的不良反应。阿加曲班主要通过肝脏代谢，即使是肾功能不全的患者也能够使用，且无需调整用药剂量[29]，对于合并糖尿病的老年动脉硬化闭塞症患者还能在一定程度上保护患者的肾功能。同时阿加曲班不具有免疫原性，不会发生交叉免疫反应，无严重过敏等反应产生，也有研究[30]指出，阿加曲班可以帮助患者清除体内的毒性物质，无毒副作用。

综上所述，贝前列素钠与阿加曲班联合治疗老年动脉硬化闭塞症可有效提高患者行走距离，改善甲襞微循环。本研究也存在一定不足之处，如用药时间较短，患者部分症状改善不明显，而且老年患者多合并基础性疾病，使用基础疾病药物可能会对研究结果产生一定影响。延长患者用药时间及增加用药剂量是否可以提高疗效，会不会增加不良反应，后续还需进一步临床调查和研究。