杨艳珍，庞敏

作者单位：1太原钢铁（集团）有限公司总医院（山西医科大学第六医院）呼吸与危重症医学科，山西 太原 030008；2山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科，山西 太原 030001

慢性阻塞性肺疾病（COPD），简称慢阻肺，是以不可逆、渐进性气流受限为特征的一类慢性气道疾病，可累及肺实质及血管，以慢性炎症反应为中心，是全球最常见的肺部疾病，位居世界第三大死因［1］，已受到全世界呼吸系统研究者的广泛关注。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是慢阻肺病程中重要的不良事件，可由环境改变、感染等因素引起，表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状加重，超出日常变异，需要增加抗生素或进一步住院治疗。随着研究的深入，认为AECOPD属于异质性疾病，不同病人的发病及加重表现有明显差异，而嗜酸性粒细胞（EOS）水平与之有密切关系，人们所熟知的EOS来源包括外周静脉血、诱导痰。目前，对于EOS在慢阻肺中发挥作用的机制尚不完全明确，但已有研究证实［2］，EOS对慢阻肺的个体化治疗具有一定的指导作用，并且可预测慢阻肺病人急性加重的风险。研究提示引起AECOPD风险增加的关键因素可能是EOS引起的炎症反应［3］，本研究认为EOS增多型病人炎症反应更严重，气流受阻更显著。但也有部分研究显示，外周血EOS与COPD急性加重风险无关，原因考虑可能为种族及地区的差异所致［4］。

1 EOS在COPD发病中的作用

首先，EOS是白细胞的组成成分，其细胞质中不仅含有大量嗜酸性颗粒，而且包含EOS阳离子蛋白（ECP），过氧化物酶和嗜酸性细胞衍生神经毒素等，这些物质具有细胞毒性，附着于气道表面，损害肺上皮屏障，引起气道炎症反应［5］。研究发现处于急性加重期的慢阻肺病人的诱导痰和血清ECP水平高于稳定期，并且随着慢阻肺的严重程度而增加［6］。其次，EOS可通过转化生长因子，激活成纤维细胞，反复损伤、修复上皮细胞，使气道平滑肌增厚，最终引起气道重塑，表现为气流受限。而持续性气流受限是慢阻肺的主要病理特征。第三，慢阻肺病人的气道炎症反应不仅是中性粒细胞的浸润，还表现为大量EOS浸润。已有研究认为EOS是变态反应的终极效应细胞，可合成、分泌大量的促炎性因子，导致慢阻肺发生时气道EOS炎症持续存在，引起气道高反应性，其程度与EOS水平呈正相关，进一步促进肺功能的恶化和急性加重事件的发生［7］。但我国学者提出了不同见解［8］，他们通过观察慢阻肺和哮喘病人中EOS趋化因子水平的变化，认为中性粒细胞、CD8+T细胞才是慢阻肺慢性气道炎症的主要效应细胞，而不是EOS。近年来，国外有报道指出，EOS参与了慢阻肺急性发作过程中炎性介质的释放，急性加重期病人的EOS和EOS%均较稳定期、健康对照组降低，可以作为AECOPD的炎症标志物，急性发作期血EOS水平高的慢阻肺病人对糖皮质激素较为敏感，且预后较好［9］。研究表明，慢阻肺疾病不仅可显著影响外周血中EOS水平，还可影响诱导痰中EOS的计数水平［10］。

2 外周血EOS与COPD病情评估和治疗的关系

相对于需要专业人员与病人配合的诱导痰细胞学检测、肺功能等检查，外周静脉血的获取难度小，主观影响因素少。慢阻肺病人外周血EOS有不同的分类标准，目前常用的有EOS绝对值计数、EOS百分比（EOS%），研究者们采用的研究标准不一，可得出相同或不完全相同的结论，结论的差异可能与实验方法、获取标本时间、不同地区入组病人身体素质不同等有关。

2.1 外周血EOS绝对值计数与慢阻肺EOS是COPD的重要血液标志物，其绝对值计数可以用来评价慢阻肺病人的治疗效果［11］，并进一步指导治疗。在EOS绝对值计数分型方面，国内外学者均有不同的选择标准，目前缺乏统一分型截断值。有研究观察到血EOS绝对值计数在0.2×109/L处的灵敏度高达91.1%，绝对值计数较高者住院时间长［12］。Wagener等［13］以血EOS计数为0.27×109/L为临界值诊断慢阻肺病人的气道EOS炎症，其灵敏度为78%，特异度为91%，EOS高者气道炎症明显。有外国学者将所收集的慢阻肺病人资料分别按EOS计数水平低于0.15×109/L、高于0.3×109/L、介于二者之间分组，结果证明EOS计数越高，病人预后越好，住院时间越短，死亡率、再次入院率越低［14］。但研究者Yun等［15］发现，当中、重度慢阻肺病人血EOS计数≥0.3×109/L时，其急性发作的风险增加，ECLIPSE队列研究也得到同样的结果。Pavord等［16］学者通过大规模的荟萃分析研究了0.1 g或0.3 g白细胞介素-5单克隆抗体与安慰剂在血EOS水平不同的慢阻肺中所发挥的作用，结果显示，慢阻肺病人的血EOS绝对值水平在0.3×109/L~0.5×109/L时，急性加重频率明显降低。Vedel-Krogh等［17］的研究说明，当血EOS绝对值计数>0.34×109/L时，较血EOS计数低于此标准的病人相比，处于慢阻肺稳定期和急性加重期的病人发生中-重度急性加重的风险分别相应升高1.15倍和1.67倍。虽然没有得出完全相同的结论，但上述研究均提示EOS可以预测AECOPD的风险，在一定范围内，EOS计数与急性加重风险呈负相关，超出该范围，则结果可能呈正相关。

目前，糖皮质激素在临床治疗中运用颇多，获益也较为明显。国内学者研究结果显示，EOS计数为0.325×109/L，在治疗前预测慢阻肺病人运用糖皮质激素治疗效果的曲线下面积（AUC）为0.63，灵敏度为60.23%，特异度62.57%，明确提示EOS计数较高的慢阻肺病人对糖皮质激素治疗更为敏感［18］。而且随访研究显示，EOS计数较高的慢阻肺病人长期吸入糖皮质激素能显著减少急性加重次数，并改善病人健康状况和运动能力，其原因考虑为该类型慢阻肺病人急性发作的主要原因可能不是细菌、真菌等感染，而是病毒感染，病毒可能对糖皮质激素的抗炎作用更为敏感，EOS计数越高，该抗炎作用越强［19］。也有学者认为，慢阻肺病人痰、血液细菌载量与EOS计数呈负相关，当病人合并细菌感染时，中性粒细胞、EOS等炎性细胞的分布状况会随之发生改变，从而影响病人对糖皮质激素的反应，并且得出与前述研究者不同的结论，即低血EOS型慢阻肺病人对糖皮质激素治疗反应更好［20］。也有少数临床研究证明，运用糖皮质激素治疗，并不能有效改善其慢阻肺病人的临床症状，甚至可能引起肺炎［21］。综上，大部分研究认为EOS绝对值计数较低的慢阻肺更易发生感染，急性发作更频繁，对糖皮质激素治疗反应欠佳，预后也更差。根据EOS计数对慢阻肺病人进行个体化治疗可能会对预防急性加重、改善预后有所帮助。但更为精确的截断值仍需要大量的实验数据进行总结、验证。

2.2 外周血EOS%与慢阻肺关于慢阻肺外周血中EOS%的临界值，尚无统一定论，目前在慢阻肺的相关研究中多以外周血EOS%=2.0%作为临界值，分为EOS增多型和非EOS增多型，两种类型的病人分别表现出不同的临床特征［22］，EOS%较低型病人的一般情况、实验室指标等均更差，住院时间更久，而且该研究得出EOS%与肺功能无明显相关关系。我国学者得出了与上述一致的结论，且出院后1年随访调查发现，非EOS增多型的急性加重次数明显增多［23］。Casanova等［24］也发现，低水平的EOS可明显增加慢阻肺病人急性发作期的住院日、住院期间病情恶化率、再入院率，并且降低出院率。Rahi⁃mirad等［25］报道不但得出与上述一致的结论，而且观察到EOS增多型病人的机械通气使用比例明显降低，提示EOS%>2%是慢阻肺病人的保护因素。但也有研究得出与上述不完全一致的结论，如Duman等［26］研究发现，EOS%≤2.0%组的病人住院天数较长，但两组病人的病情恶化率及急性加重次数均相似。还有研究者采用与前述不同的临界值［27］，即EOS%为1.7%或1.0%，同样得出EOS%较低型慢阻肺气道阻塞更为严重、急性加重次数更多。但Ba⁃fadhel等［28］的研究却认为处于稳定期的慢阻肺病人，随着EOS的升高，急性加重次数也随之升高。

在炎症指标方面，EOS增多型病人的降钙素原、C-反应蛋白、白细胞计数均低于非EOS增多型，提示非EOS增多型慢阻肺的感染更重。已有多项研究得出与上述一致的结论［29］。呼出气一氧化氮（Fe⁃NO）是反映气道炎症的重要指标，与治疗前气道炎症程度呈正相关，可用于指导慢阻肺临床治疗［30］。周爱媛等［31］的研究提示慢阻肺病人的FeNO水平与EOS%呈正相关，提示EOS%水平可能与慢阻肺病情呈正相关。但Wang等［32］研究显示，慢阻肺病人的FeNO水平与FEV1/FVC［一秒率，即第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）］无相关性。上述研究提示EOS%可能与肺功能无明显关联。也有少数专家得出不同结论，一项研究表明，慢阻肺病人的EOS%与FEV1呈负相关，即EOS%增多者肺功能较好［33］。Barnes等［12］通过观察不同EOS水平的AECO⁃PD经糖皮质激素治疗后的效果，证实较EOS%<2%的病人相比，EOS%≥2%的病人对糖皮质激素治疗的反应好，肺炎合并率低，住院日缩短。但Yang等［34］给予慢阻肺病人吸入性糖皮质激素治疗，结果证实病人并发肺炎的风险性升高，但与EOS%无关。另有研究显示，EOS%增多可以增加COPD病人因合并肺炎住院的风险，EOS增多者发生肺炎的风险是非EOS增多者的2.17倍［35］。其原因考虑可能与EOS气道炎症有关，而气道感染、炎症是慢阻肺急性发作的常见诱因。上述结论提示EOS%仅能用于评估病人严重程度，大部分研究认为EOS%越高，病人病情越轻，有望指导慢阻肺病人的临床治疗，但EOS%仍不能代替肺功能检查用于诊断和评价COPD病情，且未来仍需收集大量的临床数据反复验证其在慢阻肺中的水平变化及指导作用。

有关于普通健康人群的初始研究称，普通人群中血EOS计数升高至0.34×109/L时，未来发生AE⁃COPD的风险会相应升高，此时，若仅使用EOS%>2%这个截断值，则不能预测普遍人群未来慢阻肺急性发作的风险，只适用于预测临床上已确诊为慢阻肺的病人急性加重的风险。关于普通人群将来发生慢阻肺并且伴有急性加重风险的评估需进行长期的随访研究进一步证实，得出更为可靠的指标，从而更好地指导慢阻肺的预防。

3 诱导痰EOS%与COPD病情评估和治疗的关系

诱导痰是指病人吸入200μg沙丁胺醇、雾化3.5%的高渗盐水后咳出的痰液［36］。已有研究证实，正常人的痰EOS%低于稳定期的慢阻肺病人，而稳定期低于急性加重期，痰EOS%随病情严重程度升高［37］。关于诱导痰细胞学检测中的EOS%，大多数研究认为以3%为截断值，分为EOS增多型与非EOS增多型慢阻肺，两种类型慢阻肺的病情及预后有明显不同，并对糖皮质激素的用药具有一定的指导意义［38］。广州有学者按2.5%分型，痰EOS%>2.5%的病人FeNO显著升高，具有明显的EOS炎性反应，临床症状也更明显［39］。也有研究进行了不同的临床试验［40］，分别按照痰EOS%为1.25%和2%为截断值分型，两种类型都观察到痰EOS%高的病人肺功能更差，吸入糖皮质激素的比例更高，急性发作次数更多。但是诱导痰细胞学检测测定技术要求高，如受试者的配合程度和操作者的技术规范等，失败率高，难度较大，且污染较多，需多次检查，不能及时反映病人病情严重程度以指导治疗，需结合其他生物标志物［41］。但也有研究者认为诱导痰细胞学检测无创、简单易行、便于临床操作，值得临床医师采用。

关于外周血EOS、诱导痰EOS的关系，有学者发现，血EOS%高的慢阻肺病人的FeNO值更低，同时也发现FeNO与诱导痰EOS计数呈正相关［42］。已有研究表明，外周血EOS水平较痰液EOS稳定，可代表痰液EOS，用于指导慢阻肺的临床用药及预后评估，外周血EOS低、痰EOS高的慢阻肺病人预后较差，但该结论尚需进一步收集大量数据进行验证［43］。

综上所述，研究者们依据外周血EOS计数水平将慢阻肺病人分型的可选截断值较多，目前尚缺乏较为统一的数值，EOS为0.1或0.3×109/L应用较多，但尚需大量研究证实。外周血EOS%临界值定为2.0%时与诱导痰嗜EOS%临界值定为3%对AECO⁃PD临床治疗具有很好的指导作用，目前临床上运用较多。外周血获取较易，费用较低，检验科统一化验，干扰较少，而诱导痰操作难度较大，失败率较高，且外周血EOS水平可以很好地预测诱导痰EOS水平，所以临床上使用外周血EOS评估及指导临床用药可能更为方便快捷，能最大程度筛选受益群体，及时给予治疗。

但事实上，临床上外周血及诱导痰中EOS水平并不是恒定不变的［44］，随着慢阻肺病人确诊前、确诊后的检验时间、治疗过程、病情进展或缓解的不同，其EOS水平也会在病情的不同阶段出现不同程度的波动。所以在将EOS广泛应用于临床之前，这种动态变化在慢阻肺病程中的作用价值及指导意义需要大量的研究进一步评估，并将临床相关EOS的阈值标准化，确定在不同临床环境中是否需要单次或多次测量。