郭文冉，孟洋炫，沈娅，罗恒，王爱，董正娇，冯林森

昆明医科大学第六附属医院/玉溪市人民医院血液内科，云南 玉溪 653100

肿瘤相关认知功能障碍（cancer-related cognitive impairment，CRCI）是一种常见却容易被忽视的肿瘤并发症。CRCI可能是不同种类肿瘤导致的并发症，也可能由常见的化疗、放疗、内分泌治疗、手术治疗等抗肿瘤治疗措施诱发，可对患者的生理功能、心理功能、生活质量产生广泛、严重的负面影响[1]。持续的CRCI还可能通过负性情绪、疲劳、缺乏信心等进一步导致工作能力降低[2]。CRCI可以表现为注意力、执行能力、视觉空间能力和记忆力等单个领域或多个领域的功能减退[3]。同时，CRCI可以出现在疾病的任何阶段，约30%的患者在治疗前出现CRCI，约75%的患者在治疗期间出现某种形式的CRCI，约35%的患者在治疗结束数年后仍长期存在CRCI[4]。近年来，关于CRCI的公开报道逐渐增多，本文对乳腺癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、结直肠癌、鼻咽癌、男性生殖系统恶性肿瘤、妇科恶性肿瘤等常见非中枢神经系统恶性肿瘤的CRCI研究进展进行综述，为国内相关领域研究提供参考。

1 乳腺癌

大约1/3的乳腺癌患者可能存在显著的认知功能障碍，如果基于患者自我报告的认知功能障碍进行评价，发病率可能更高[5]。通过主观或客观的神经心理学测试，发现化疗可以导致乳腺癌患者出现认知功能障碍，尤其是在记忆力、注意力和语言等领域的改变较为显著，患者的认知功能往往与血红蛋白水平、文化程度呈正相关，多柔比星、环磷酰胺和多西他赛联合用药可能更容易引起认知功能障碍[6-7]。有证据表明，细胞因子在这一过程中发挥重要作用，其中白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）与乳腺癌化疗患者不同程度的认知功能障碍相关[8]。

一部分乳腺癌患者的认知功能可能在化疗结束后两个月都无法完全恢复，合并焦虑或抑郁症状的患者认知功能障碍可能更加明显，也更不容易恢复[9]。对化疗后6个月至10年的乳腺癌生存患者的研究发现，化疗后的自我感知认知功能（perceived cognitive function，PCF）变化由多因素决定，PCF减退主要与较高的感知压力、孤独感、白天嗜睡和睡眠质量差有关，感知压力、白天嗜睡可以直接或间接影响PCF，而孤独感、睡眠质量通过焦虑和疲劳间接影响PCF[10]。功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，FMRI）研究发现，乳腺癌患者的海马体与楔前叶的连接性增高与更严重的认知功能障碍有关，尤其在情景记忆方面影响更大[11]。

内分泌治疗也可能影响乳腺癌患者的认知功能。接受内分泌治疗的乳腺癌患者在记忆、语言、信息处理能力、注意力等方面存在认知困难，家庭成员较少、乳房手术史、严重的绝经期症状、严重的心理困扰可能是患者发生认知功能障碍的危险因素[12]。然而，与单纯的内分泌治疗相比，内分泌治疗联合辅助化疗更容易在治疗后3～6个月引起患者的认知功能障碍，但在随访12个月后，两种治疗方案对认知功能障碍的影响无明显差异，因此认为，化疗和内分泌治疗均可能引起乳腺癌患者早期及持续性的认知功能受损[13]。然而，有研究也认为，在辅助内分泌治疗中加入卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）治疗不会显著影响乳腺癌患者的整体认知功能[14]。

2 白血病

无放疗史的儿童期急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）成年生存患者可能表现出认知弹性和情绪调节力受损，从而导致认知功能减退[15]。另外，接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者较未接受治疗的CLL患者可能表现出更明显的认知困难，高危组患者较低危组患者也更容易出现记忆力减退和行动迟缓等症状[16]。此外，急性白血病患者的认知功能减退可能与年龄相关。研究发现，在30岁之前确诊的急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）患者的长期认知功能要比在≥30岁确诊的患者更好，年轻APL患者的认知功能也优于老年患者[17]。

急性白血病生存患者的认知功能减退可能与大脑皮质和白质的微观结构损伤密切相关。研究认为，儿童期急性白血病成年生存患者认知功能减退可能与默认模式网络（default mode network，DMN）和颞下回之间的功能连接性降低及白质束的完整性选择性降低有关[18]。而有颅内放疗史和化疗史的ALL生存患者的认知功能减退主要表现在词汇、记忆力、学习能力、空间能力、执行能力和注意力等方面，这可能与生存患者大脑穹窿、钩束、背侧和腹侧扣带等区域受损有关[19]。

3 淋巴瘤

研究发现，淋巴瘤患者在化疗前至化疗后6个月的随访期间，随着时间的推移，逐渐表现出更多的认知问题，且女性患者较男性患者更加明显，淋巴瘤患者在言语记忆测试和延迟回忆测试、注意力和执行能力以及基于电话的范畴流畅性测验等方面较对照组明显减退[20]。大部分接受多柔比星+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪（ABVD）方案或博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松（BEACOPP）方案一线化疗的霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）患者可能存在≥2个认知领域受损引起的认知功能减退，其中最显著的影响就是执行能力和注意力的下降[21]。经氨甲蝶呤诱导治疗后的原发性中枢神经系统淋巴瘤（primarycentralnervoussystem lymphoma，PCNSL）患者无论是否接受全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）或大剂量化疗联合自体干细胞移植（high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation，HDC-ASCT），在治疗后的第3年都可能因为迟发性神经毒性导致注意力、执行能力和记忆力显著下降[22]。

相较于老年健康人群，老年非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）生存患者可能在执行能力和注意力等方面表现出更明显的认知功能减退，而该群体的认知功能减退可能与多重用药和多重疾病无关[23]。进一步研究发现，大约39%的HL生存患者和弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）生存患者存在执行力受损，而执行力受损的生存患者可能面临更严重的心理健康状况，这可能与高剂量化疗相关[24]。

4 肺癌

肺癌患者的认知功能减退可能与体液免疫反应有关。一项研究发现，在51例肺癌患者中，有31%存在血清自身免疫抗体，自身抗体阳性患者的简易精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分明显低于自身抗体阴性患者，提示前者可能更容易出现认知功能障碍[25]。神经系统副瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）也可能与肺癌患者体内的神经元自身抗体相关。研究发现，36.5%的肺癌患者检测到脑定向自身抗体，19.8%检测到已知的自身抗体，16.8%检测到未知抗原的自身抗体，在所有纳入的肺癌患者中，67.0%合并认知功能障碍；自身抗体阳性的小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者认知功能障碍发生风险明显高于自身抗体阴性患者，而具有靶向N-甲基-D-天冬氨酸受体的免疫球蛋白A自身抗体的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者更容易出现言语记忆缺陷，提示肺癌患者认知功能障碍可能与PNS密切相关[26]。在PNS中，大约50%的边缘性脑炎（limbic encephalitis，LE）可能由SCLC继发引起，患者可能出现亚急性认知功能受损、部分性或全身性癫痫发作、精神痛苦、意识障碍和肢体瘫痪等症状[27]。

预防性颅脑照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）可以降低肺癌脑转移发生率，然而PCI后的轻至中度认知功能减退的发生率可能达到8%～89%，没有接受PCI的肺癌患者认知功能减退发生率为3.4%～42.0%，PCI可能导致患者双侧基底神经节、双侧丘脑和右侧岛叶的灰质密度（gray matter density，GMD）显著降低，导致整个胼胝体的显微结构发生改变，年龄、PCI剂量、治疗方案和时间均可能是PCI后发生认知功能障碍的影响因素[28-29]。

5 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）

接受化疗的CRC患者认知功能障碍发生率为13%～57%[30]，其认知功能障碍症状较未接受化疗的患者更严重，在接受化疗后6个月自我报告的感知认知障碍和癌症治疗认知功能评估（functional assessment of cancer therapy-cognition，FACT-COG）结果均较健康对照组存在不同程度的认知功能减退[31]。CRC患者化疗后发生CRCI风险的预测模型包括年龄、体重指数（body mass index，BMI）、结肠造口术、并发症、化疗相关性贫血（chemotherapyrelated anemia，CRA）、抑郁症、糖尿病、恶性肿瘤患者生命质量测定量表（quality of life questionnaire core 30，QLQ-C30）评分、运动、高胆固醇血症、饮食、婚姻状况、教育水平和病理分期等因素[32]。

血清硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）可能与CRC患者认知功能障碍相关。认知功能障碍的CRC患者HS、谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平均较认知功能正常的患者明显升高，在控制协变量后发现，HS是CRCI的独立预测因子，较高浓度的HS与较高水平GSH生存患者的认知功能减退相关，提示血清HS受GSH调节，与CRC患者的认知功能呈非线性负相关，HS可能成为CRCI相关的分子标志物[33]。

然而，关于CRC患者的认知功能障碍这一研究问题，存在一定的分歧。一项长期随访研究认为，诊断后6～12年CRC生存患者（n=25）和对照组（n=25）之间的认知功能评分和认知功能障碍比例均无显著差异，没有CRC生存患者长期认知功能障碍的证据，也没有CRC生存患者加速衰老的证据[34]。来自韩国的队列证据显示，化疗并没有明显增加CRC患者认知功能障碍的发生风险，但是化疗期间使用叶酸与CRC患者的认知功能减退呈负相关，叶酸的保护作用在老年患者中更为明显[35]。

6 鼻 咽 癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）

诱导化疗（induction chemotherapy，IC）可以导致NPC患者出现认知功能障碍。27.3%的NPC患者在IC治疗后出现认知功能障碍，尤其在注意力、语言、短期记忆、定向力等方面，在上述患者中77.8%的认知功能障碍出现在第一周期IC后[36]。

放疗后的NPC患者右侧海马旁回、右侧颞下回、右侧颞中回、右侧梭状回、左侧岛叶皮层均出现选择性和时间依赖性的白质萎缩，右侧海马旁回白质萎缩还表现为剂量依赖性，因此，放疗相关的脑白质萎缩可能是NPC患者认知功能障碍的基础[37]。

7 男性生殖系统恶性肿瘤

男性生殖系统恶性肿瘤患者出现认知功能障碍可能与睾酮水平明显降低相关，这一问题主要表现在接受雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）的前列腺癌患者，以及接受化疗、放疗或睾丸切除术的睾丸癌患者中[38-39]。睾酮可能通过雄激素受体介导，清除自由基，增强突触可塑性，从而发挥对认知功能障碍的保护作用[40]。另外，通过全脑映射分析（whole-brain mapping analysis，WBMA）发现，前列腺癌患者在接受ADT 9个月后，双侧小脑、后扣带回和内侧丘脑的局部脑葡萄糖代谢降低，提示ADT可能导致与空间推理能力（如后扣带、左侧顶叶下小叶BA40、左侧颞中回BA39）、语言记忆（如左顶叶下小叶）和情绪（如下丘脑、脑干）变化相关的脑区代谢改变[41]。

另外，前列腺癌患者在接受ADT治疗后可能出现严重的失眠症状，而失眠症状可以在ADT与患者PCF和患者对认知功能的满意度之间起到中介作用，所以，失眠可能是接受ADT的前列腺癌患者出现认知功能减退的诱因之一[42]。神经认知功能恢复延迟（delayed neurocognitive recovery，DNCR）是前列腺癌根治术后常见且严重的并发症，早期的DNCR与患者自我报告的认知功能障碍显著相关，可能对患者的记忆力、注意力、行动和知觉等方面产生长期影响，术前的抑郁症状筛查及早期的肿瘤心理学干预，可能有助于改善患者健康相关的生活质量（health-related quality of life，HRQOL）[43]。

8 妇科恶性肿瘤

在化疗第4周期、第6周期及随访6个月后，17.8%～25.2%的卵巢癌（包括输卵管癌、原发性腹膜癌）患者表现出至少一个领域的认知功能障碍，提示一部分卵巢癌患者在化疗期间存在认知功能减退，但是这种改变多局限于一个领域[44]。另外，在宫颈癌患者[包括接受联合放化疗（combined chemo-radiotherapy，CCRT）以及单纯手术的患者]中，42.5%的患者有明显的认知功能障碍，CCRT与CRCI的发生风险增加显著相关，焦虑、抑郁和疲劳均能显著增加CRCI的发生风险[45]。CRCI是阻碍宫颈癌患者重返社会的主要障碍。研究发现，无论是治疗后短期内，还是治疗后的长期时间，疲劳、情绪和认知困难是导致宫颈癌患者工作能力下降的原因[46]。

9 小结与展望

CRCI是一个常见且不容忽视的肿瘤并发症以及抗肿瘤治疗相关并发症。目前，对于CRCI的具体病理生理机制尚不明确，并没有确切有效的防治措施。由于CRCI可能与炎症通路扰动相关（如细胞因子-细胞因子受体相互作用、TNF信号通路），可以根据这些信号通路确定治疗CRCI的新靶点[47]。研究发现，长春西汀联合地塞米松可以通过降低血清炎性细胞因子水平，增加抗氧化剂并减少氧化剂产生，减轻放疗后NPC患者的认知功能障碍[48]。还有动物实验发现，益生菌补充剂可通过增加大鼠血浆中的p-Mentha-1，8-dien-7-ol水平，减轻化疗引起的大鼠海马长时程增强损伤、突触损伤、氧化应激和胶质细胞激活，从而降低CRCI发生率，改善整体认知功能[49]。

相较于药物治疗，非药物干预措施可能具有更大的优势。荟萃分析表明，针对CRCI的认知训练干预、认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）、体力活动及其他支持疗法等非药物干预措施均表现出良好的整体有效性[50]。另外，焦虑、抑郁等心理问题可能是CRCI的诱因，针对肿瘤患者治疗前、治疗中、治疗后的全程化心理干预也可能是改善患者认知功能障碍、提高患者生活质量的有效途径。未来相关领域研究应着力于阐述不同肿瘤、不同分期、不同治疗方法等背景下的CRCI病理生理机制、影响因素，制定诊断与鉴别标准，同时开展CRCI干预措施（包括药物干预、非药物干预）的前瞻性、随机对照研究，为CRCI防治提供循证医学证据。