刘晴晴，付永奇，荣义华，郑坤杰，孙殿静

(哈励逊国际和平医院内分泌科，河北 衡水 053000)

2型糖尿病是常见慢性病之一，选用操作简便、经济且能有效控制血糖减少血糖波动的治疗方案是临床医师与患者的共同愿望。针对不同降糖方案的对比性研究也应运而生，其中有的观察方向侧重于糖化血红蛋白、低血糖发生率[1-2]，有的侧重于经济费用、成本效益[3]，有的则通过动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system，CGMS)来比较血糖变异情况[4-5]。但关于住院2型糖尿病患者皮下胰岛素泵降糖治疗后改为基础+餐时胰岛素方案和预混胰岛素2次/d方案的血糖变异情况的研究较少，且考虑到CGMS成本较高、操作相对复杂、不易普及，本研究选用了临床常见的自我血糖监测(self-monitoring of blood glucose，SMBG)[6]提供的血糖变异指标来探讨，为临床治疗提供一定的研究依据。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选取2018年11月—2021年6月于哈励逊国际和平医院内分泌科住院的2型糖尿病患者165例。诊断标准：糖尿病诊断符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准。纳入标准：院外应用≥2种降糖药物治疗且经过控制饮食、运动血糖仍控制不佳(空腹血糖≥9.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11 mmol/L)的2型糖尿病患者。排除标准：①对胰岛素过敏；②合并糖尿病急性并发症(如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态)或严重糖尿病慢性并发症(糖尿病视网膜病变增殖期、糖尿病肾病终末期、糖尿病足)；③合并肝肾功能不全、心力衰竭、感染、精神疾病及其他代谢性疾病；④孕期及哺乳期女性。剔除标准：撤泵后更换胰岛素方案住院时间<4 d的患者，住院血糖监测次数不足7次/d。采用随机数字法将患者分为地特+门冬胰岛素组(对照组)95例和门冬胰岛素30注射液组(试验组)70例。2组性别、年龄、病程、体重指数、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、糖化白蛋白比值、肌酐、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、胰岛功能指数、撤泵当日胰岛素总量、口服药物差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

本研究经医院伦理委员会批准通过。所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 2组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between two groups

1.2方法 所有患者均给予糖尿病饮食，进行糖尿病宣教、指导运动，停服院外口服降糖药物，采用皮下胰岛素泵(型号712E，美国美敦力公司)持续皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)门冬胰岛素注射液(丹麦诺和诺德公司)降糖治疗。起始剂量按0.4～0.6 U·kg-1·d-1计算，根据院外血糖控制情况、口服降糖药类型等因素适当增减总量的10%。其中，全天所需胰岛素总量的50%为基础率，剩下50%为三餐前用量。依据SMBG调整胰岛素泵用量，并可依据血糖特点联用二甲双胍肠溶胶囊、阿卡波糖片，目标血糖为空腹血糖5.0～8.0mmol/L，餐后2 h血糖7.0～10.0 mmol/L。待血糖控制平稳后给予撤泵改为皮下胰岛素注射。对照组采用地特胰岛素注射液(丹麦诺和诺德公司)+门冬胰岛素注射液三餐时皮下注射，三餐时门冬胰岛素用量与撤泵时门冬胰岛素等量转换，地特胰岛素用量与基础率等量转换。试验组采用门冬胰岛素30注射液(丹麦诺和诺德公司)2次/d餐时皮下注射,门冬胰岛素30注射液早餐前剂量=[CSII早餐前剂量+(6∶00～18∶00的基础率)+CSII午餐前量]；晚餐前剂量=[CSII晚餐前剂量+(18∶00～6∶00基础率)][7]。转换后依据血糖调整胰岛素用量。

1.3观察指标 参考《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》计算撤泵当日的血糖变异指标：即撤泵当日最小血糖值(minimum blood glucose before removing the subcutaneous pump，bminGlu)、撤泵当日血糖水平的标准差(standard deviation of blood glucose before removing the subcutaneous pump，bSDBG)、撤泵当日餐后血糖波动幅度(postprandial glucoseexcursion before removing the subcutaneous pump，bPPGE)、撤泵当日最大血糖波动幅度(largest amplitude of glycemic excursions before removing the subcutaneous pump，bLAGE)、撤泵当日胰岛素总量(total insulin before removing the subcutaneous pump，bTins)。记录皮下注射胰岛素后第4天的血糖变异指标：皮下注射胰岛素后第4天最小血糖值(minimum blood glucose after removing the subcutaneous pump，aminGlu)、皮下注射胰岛素后第4天血糖水平的标准差(standard deviation of blood glucose after removing the subcutaneous pump，aSDBG)、皮下注射胰岛素后第4天餐后血糖波动幅度(postprandial glucose excursion after removing the subcutaneous pump，aPPGE)、皮下注射胰岛素后第4天最大血糖波动幅度(largest amplitude of glycemic excursions after removing the subcutaneous pump，aLAGE)、皮下注射胰岛素后第4天胰岛素总量(total insulin after removing the subcutaneous pump，aTins)。血糖水平的标准差(standard deviation of blood glucose,SDBG)=1日内多点血糖的标准差，餐后血糖波动幅度(postprandial glucose excursion,PPGE)=三餐后2 h的血糖与其相应餐前血糖差值绝对值的平均值，最大血糖波动幅度(largest amplitude of glycemic excursions，LAGE)=日内最大和最小血糖值之差。

1.4统计学方法 应用SPSS 24.0 统计软件分析数据。正态分布的计量资料比较采用t检验，非正态分布的计量资料比较采用Mann-whitney检验。计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者撤泵当日血糖变异指标比较 2组bminGlu、bSDBG、bPPGE、bLAGE、bTins差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组撤泵当日血糖变异指标比较Table 2 Comparison of blood glucose variation indexes between two groups on the day of pump withdrawal

2.22组皮下注射胰岛素后第4天血糖变异指标及口服药物情况比较 2组aminGlu、aSDBG、aPPGE、aLAGE、aTins差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。2组皮下注射胰岛素后第4天口服药物构成差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 2组皮下注射胰岛素后第4天血糖变异指标比较Table 3 Comparison of blood glucose variation indexes between two groups on the 4th day after subcutaneous insulin injection

表4 2组皮下注射胰岛素后第4天口服药物情况比较Table 4 Comparison of oral drugs between two groups on the 4th day after subcutaneous insulin injection (例数，%)

1.未口服二甲双胍肠溶胶囊和阿卡波糖片；2.未口服二甲双胍肠溶胶囊，口服阿卡波糖片；3.口服二甲双胍肠溶胶囊；4.口服二甲双胍肠溶胶囊和阿卡波糖片

3 讨 论

2型糖尿病的治疗是一个长期的过程，不同情况下选用的降糖方案也遵循着个体化的原则。不管选用何种方案，最终是为了更好的控制血糖，减少血糖波动，从而进一步防治糖尿病并发症的发生及进展。在此基础上，还要考虑到方案的经济性、安全性、患者依从性等。本研究通过对住院2型糖尿病患者皮下胰岛素泵强化治疗后给予不同的胰岛素降糖方案，比较应用地特+门冬胰岛素、门冬胰岛素30注射液2次/d完整3 d后第4天的日内血糖变异指标，结果发现两者的血糖变异指标差异无统计学意义，提示预混胰岛素类似物2次/d方案与基础+3次餐时胰岛素方案在住院2型糖尿病患者皮下胰岛素泵强化降糖后的后续治疗中有着同样的有效性。

2型糖尿病患者入院后往往给予皮下胰岛泵强化降糖，但由于胰岛素泵的费用高、操作相对繁琐等因素限制了其长期应用。多数患者撤泵后继续给予基础+餐时胰岛素方案，但出院后随访发现部分患者因注射次数多自行更换其他胰岛素剂型或口服药，部分患者出现混淆注射装置而出现严重低血糖，故撤泵后是否继续强化治疗成为临床医生需要面临的问题。以往研究多集中在观察2种方案治疗数周后的糖化血红蛋白、低血糖发生率、胰岛素总量、空腹血糖、餐后血糖等方面，如Giugliano等[8]的Meta分析结果显示，基础+餐时胰岛素方案或预混胰岛素2次/d方案在整体低血糖发生率、体重变化、胰岛素总量、临床糖化血红蛋白降幅方面效果相似。中国《2型糖尿病起始胰岛素后方案转换的临床指导建议》也提出如强化方案胰岛素日剂量≤1.0 U/kg，转为预混胰岛素大多可满足外源性胰岛素的需求。本研究结果显示，住院2型糖尿病患者在经过皮下胰岛素泵强化降糖更换为门冬胰岛素30注射液2次/d方案与地特+门冬胰岛素方案短期治疗后的全日最低血糖值、胰岛素总量差异无统计学意义，由于本研究重点在于讨论住院2型糖尿病患者，故同以往研究不同未涉及治疗后糖化血红蛋白、体重变化指标。Brož等[9]研究同样补充了住院2型糖尿病患者应用预混胰岛素2次/d方案与基础+餐时胰岛素方案比较，无论是低血糖事件发生率还是血糖控制方面差异均无统计学意义。另随着近年来关于血糖波动认识的逐渐深入，人们认识到只通过糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖等方面来评估血糖控制情况往往不能解释糖尿病并发症的进展，Martinez等[10]提出血糖变异与糖尿病患者低血糖、微血管和大血管并发症的风险增加和病死率相关，这是独立于糖化血红蛋白水平的。Yapanis等[11]认为通过CGMS获得的血糖波动指标SDBG与糖尿病周围神经病变的发生有相关性。Helleputte等[12]研究阐述了1型糖尿病患者血糖变异与心血管自主神经功能障碍的关系。Nishi等[13]研究结果显示，由CGMS获得的平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)水平与冠状动脉疾病稳定患者中的冠状动脉血流储备呈明显负相关。目前血糖变异评估主要来自于SMBG和CGMS[14]，由于CGMS成本相对较高、操作相对繁琐等因素，临床上得到普及受到局限。SMBG相对更加容易掌握且易普及。且有研究认为CGMS与SMBG有较好的相关性，吕丽芳等[15]对新诊断的2型糖尿病患者给予CGMS，由此获得的的MAGE、平均餐后血糖波动幅度(mean postprandial glucose excursion，MPPGE)、SDBG可以通过年龄与每天7次SMBG 值来预测。Bergenstal等[16]研究结果显示，规范获得的SMBG值与CGMS值均能有效指导2型糖尿病患者控糖，且在血糖变异改善方面差异无统计学意义。Wang等[17]研究指出，基于SMBG的LAGE可作为2型糖尿病门诊患者夜间无症状低血糖的独立预测因子。Pleus等[18]提出，SMBG是2型糖尿病患者管理中不可或缺的一部分。《糖尿病患者血糖波动管理专家共识》的颁布明确了通过SMBG获取日内血糖变异指标的公式，为临床血糖波动的观测提供了依据。

本研究结果表明，住院2型糖尿病患者经皮下胰岛素泵强化降糖再改为门冬胰岛素30注射液和地特+门冬胰岛素短期治疗后，日内血糖变异差异无统计学意义。Bellido等[19]研究显示，甘精+赖谷胰岛素餐时方案与精蛋白生物合成人胰岛素注射液(预混30R，诺和诺德公司)2次/d方案在日平均血糖浓度方面有着同样快速和显著的改善,各组间在每日血糖浓度、平均空腹血糖、餐前血糖、餐后血糖水平差异无统计学意义，由指尖血糖所得出的MAGE差异无统计学意义，但甘精+赖谷胰岛素餐时方案组在SDBG、血糖变异系数较预混30R 2次/d组更低，差异有统计学意义。本文与之不同之处为上述研究选用的为预混人胰岛素，可能导致血糖波动差异有统计学意义。李焱等[20]研究结果显示，住院2型糖尿病患者分别经门冬胰岛素30注射液3次/d皮下注射和门冬胰岛素+甘精胰岛素短期强化治疗血糖达标后，通过CGM得出的血糖波动范围、平均血糖及血糖波动系数差异无统计学意义。施慧玲等[21]对新诊断的住院2型糖尿病患者分别给予门冬胰岛素30注射液3次/d与门冬胰岛素+甘精胰岛素强化治疗，血糖达标后由指尖血糖所得出的SDBG、血糖变异系数差异无统计学意义。与后两项研究不同，本研究为门冬胰岛素30注射液2次/d皮下注射，但研究结果相似，考虑本研究为皮下胰岛素泵强化降糖后而更换为门冬胰岛素30注射液，而后两项研究则为起始即为门冬胰岛素30注射液3次/d强化治疗。由此推测，对于住院2型糖尿病患者起始胰岛素泵强化降糖对保障后续血糖稳定有一定作用。另有学者研究门冬胰岛素30注射液联合二甲双胍在血糖达标、安全性、体重影响方面均优于门冬胰岛素30注射液单药治疗2型糖尿病，尤其是伴有高心血管风险评分人群[22]。本研究中2组患者服用二甲双胍比例均超50%以上，口服药比较差异无统计学意义，但不能否认联合口服降糖药对减少血糖变异的贡献。

综上所述，住院2型糖尿病患者使用皮下胰岛素泵强化降糖后更换为门冬胰岛素30注射液2次/d与餐时门冬胰岛素+地特胰岛素注射液均能较好的控制血糖、减少血糖波动。另临床医生可以通过临床上最易获取的SMBG数值来计算血糖变异指标以更好的了解血糖控制情况，而不仅仅局限于以往的糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后血糖等，有效控制糖尿病并发症的发生或进展。