邱 波，袁良东，李 洋，张士奇，梁卫东

0 引言

特发性膜性肾病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)是中老年人肾病综合征的最常见原因[1]。临床上，IMN的特点是肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚，免疫球蛋白IgG和补体C3在上皮下颗粒样沉积。目前认为该病是一类自身免疫性疾病，主要靶抗原为M型磷脂酶A2受体(M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R)。所以抗PLA2R抗体在IMN发病机制和患者治疗反应中的作用受到了越来越多的关注，文献数据显示，成人IMN中约70%的抗原为PLA2R，PLA2R抗体诊断IMN的灵敏度为68%～78%，特异性为97%～99%[2-6]。

既往研究证实，糖皮质激素单独治疗对IMN无效[7],因此，需要免疫抑制剂联合糖皮质激素治疗。肾脏疾病改善全球结局指南[8]和中国肾病综合征工作组指南[9]目前建议仅对“高危”患者进行糖皮质激素和免疫抑制治疗。临床研究表明，他克莫司在治疗IMN方面具有较高的安全性和有效性，可作为环磷酰胺的首选替代治疗方法[10-13]。除临床因素外，目前尚不清楚血清抗PLA2R抗体阳性和阴性患者中的疗效是否存在差异。因此，我们回顾性分析了80例经肾活检确诊为IMN的患者，分析了糖皮质激素联合他克莫司在治疗血清抗PLA2R抗体阳性和阴性患者中的疗效是否存在差异，为个体化IMN治疗提供证据。

1 研究方法

1.1 研究对象 纳入2018年2月至2021年10月济宁医学院附属医院肾内科经肾活检病理诊断为IMN的患者80例。根据血清抗PLA2R抗体，分为血清抗PLA2R抗体阳性组(48例)和阴性组(32例)。所有符合条件的患者均按纳入和排除标准进行筛查。纳入患者的临床基本资料见表1。两组患者一般临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 两组患者一般临床资料比较

1.2 纳入标准 ①18岁以上的患者；②肾病综合征：24 h尿白蛋白>3.5 g，血清白蛋白<30 g/L、水肿和/或高脂血症；③肾脏活检病理为膜性肾病；④初始血清肌酐水平<133 μmol/L；⑤使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)治疗血清肌酐水平无治疗反应；⑥既往未使用他克莫司和糖皮质激素进行治疗；以及在研究期间直接使用他克莫司和糖皮质激素治疗的。

1.3 排除标椎 ①当前活动性感染或自身免疫性疾病；②糖尿病、肿瘤、肝功能损害或活动性消化性溃疡疾病；③继发性膜性肾病，如狼疮肾炎或与恶性肿瘤、乙型肝炎病毒相关的膜性肾病。肾活检病理标本送往齐鲁银丰医学实验室中心进行肾脏病理电子显微镜检查。共回顾性纳入80例患者，男42例，女38例，年龄18～70岁，均签署书面知情同意书。

1.4 治疗方案 所有患者使用ACEI或ARB类药物以控制血压，且均接受抗凝药物和他汀类药物治疗。他克莫司的初始剂量为每日0.05 mg/kg，均在早餐后、晚餐后2 h空腹服药。根据他克莫司谷浓度调节他克莫司的每日剂量。在治疗的第1个月，患者每2周就诊1次，并根据他克莫司血清浓度(5～10 ng/ml)调整其剂量；同时每天给予0.5 mg/kg剂量的醋酸泼尼松。

1.5 检测方法 分别检测他克莫司治疗前、治疗3个月和6个月后血清肌酐、白蛋白、血红蛋白、胆固醇、他克莫司浓度、24 h尿蛋白定量,用我院生化室全自动生化分析仪检测。抗PLA2R抗体采用酶联免疫吸附法测定；使用酶增强免疫分析法(Enzyme-multiplied immunoassay technique，EMIT)监测患者全血中他克莫司浓度。

1.6 疗效判断 根据中华医学会临床诊疗指南肾脏病分册的疗效判断标椎[14]，将疗效分为3类：完全缓解、部分缓解或无缓解。24 h蛋白尿水平低于0.3 g，血清肌酐浓度正常为完全缓解；部分缓解为24 h蛋白尿至少减少50%，血清白蛋白浓度≥为30 g/L，肾功能稳定；无缓解为24 h蛋白尿减少<50%和/或24 h蛋白尿>3.5 g。在随访3个月和6个月时评估疗效。

2 结果

2.1 临床指标 小剂量激素联合他克莫司治疗3个月后，抗PLA2R阳性组与阴性组血清白蛋白、胆固醇、24 h尿蛋白定量较治疗前略好转，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，血清白蛋白、胆固醇、24 h尿蛋白定量在抗PLA2R阴性组较阳性组改善更明显(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床指标比较

2.2 疗效分析 治疗3个月后，阳性组患者总体缓解率与阴性组比较，差异无统计学意义(31.3%vs.34.4%，P>0.05)。治疗6个月后，阳性组总体缓解率低于阴性组(62.5%vs.75.0%，P<0.05)。见表3。

表3 治疗后两组患者临床缓解率比较(例)

2.3 不良反应 在6个月治疗期间，两组患者均未发生肝、肾功能损害，阳性组、阴性组均有2例发生血糖升高，给予胰岛素后血糖控制平稳。

3 讨论

目前关于IMN的发病机制尚未明确，可能与免疫反应、遗传、环境等因素有关[15]。其中PLA2R抗体是导致免疫损害的主要原因。PLA2R与其抗体结合形成上皮下免疫复合物，同时激活补体，使肾小球基底膜的屏障作用受损[16]。近年来发现的靶抗原还有血小板反应蛋白7A域(Thrombospondin type-1 domaincontaining 7A，THSD7A)，除此之外，相关的靶抗原还有神经表皮生长因子样-1蛋白(NELL-1)、足细胞胞质抗原、中性肽链内切酶(Neutral endopeptidase，NEP)、阳离子化牛血清白蛋白(Cationic-bovine serum albumin，C-BSA)、EXT1/EXT2等。有报道，PLA2R相关膜性肾病约占80%～85%，其中75%～80%血清抗体阳性，20%～25%血清抗体阴性；THSD7A相关膜性肾病占3%～5%，其中少部分表现为PLA2R和THSD7A双阳性；NELL-1相关膜性肾病占PLA2R阴性IMN的5%～25%[17]。对于均阴性的患者，可能是不明抗原的IMN或者未被识别的继发性膜性肾病。

他克莫司一直被用于治疗肾病综合征，以防止器官移植后的移植物排斥反应[18]。近年来，我国原发性肾小球疾病肾活检中IMN的发病率有所增加，约30%～50%的IMN患者在10～15年后发展为慢性肾功能不全或终末期肾病。因此，有必要进一步评估抗PLA2R抗体阳性和阴性IMN疗效之间的相关性，为患者个体化治疗提供参考。关于IMN患者的预后，传统认为1/3的患者可以自发缓解，1/3的患者对糖皮质激素联合免疫抑制剂敏感，1/3的患者对糖皮质激素和免疫抑制剂无效。对于糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗方案，如足量激素联合环磷酰胺、小剂量激素联合他克莫司、单独使用他克莫司治疗、单一使用利妥昔单抗治疗、环孢素或者他克莫司联合利妥昔单抗治疗，目前尚无特异性的血清学标志物来帮助判断是否有效。本研究显示，小剂量糖皮质激素联合他克莫司治疗3个月后，血清学指标明显改善，表明此方案在控制蛋白尿方面疗效可靠，但是抗PLA2R抗体阳性组和阴性组比较差异无统计学意义，可能与治疗时间不足有关。治疗6个月后两组24 h尿蛋白定量较治疗3个月时明显减少，表明随着治疗时间的延长，治疗的有效性增加。本研究中，抗PLA2R抗体阴性组的总体缓解率明显高于抗PLA2R抗体阳性组，原因可能为特发性膜性肾病的病情严重程度与PLA2R浓度相关。对于血清PLA2R抗体阳性患者，血清PLA2R抗体一般先于尿蛋白减少而转阴，故推测小剂量激素联合他克莫司治疗对于PLA2R阴性的患者有较高的应答率。

鉴于本研究结果，对于抗PLA2R抗体阴性的IMN患者，临床上可以首选小剂量糖皮质激素[0.5 mg/(kg·d)]联合他克莫司的治疗方案(他克莫司谷浓度维持在5～10 ng/ml)，特别是有环磷酰胺以及利妥昔单抗使用禁忌的IMN患者，获得部分缓解和完全缓解的可能性更大。然而，有报道，PLA2R抗体阴性患者自发缓解率高于PLA2R抗体阳性患者，并且应用免疫抑制剂治疗PLA2R抗体阴性患者，尿蛋白缓解时间与支持治疗的患者尿蛋白缓解时间无明显差异[19]，因此，仍需要更多的研究来确定免疫抑制剂在治疗PLA2R抗体阴性患者中的价值以及长期有效性。未来，他克莫司是否应推荐作为抗PLA2R抗体阴性IMN患者的首选治疗方法之一，需要通过进一步的随机对照研究来证实。本研究是一项回顾性和观察性研究，患者数量较少，随访时间较短，有必要纳入更多病例，延长随访期，开展前瞻性随机对照研究。