曾 艳，马春玲

0 引言

研究发现，30%以上的住院患者会受到用药伤害，其中7%的患者受到严重伤害，合并肾功能损伤的患者是发生用药伤害的高危人群[1]。慢性肾病患者(Chronic kidney disease,CKD)不适当用药的比例较高，一项包含23个国家49项研究的系统性分析显示，住院和门诊的CKD患者不适当用药的发生率分别为9.4%～81.1%和13%～80.5%。不适当用药与药品不良事件相关，如延长住院时间和提高死亡率。目前对不适当用药的主要干预方式包括人工和信息系统对不适当用药的预警，但最有效的方式是临床药师对不适当用药向临床做出及时反馈[2]。肾科是CKD患者相对集中的科室，本文通过分析比较医药共同建立严重肾功能减退患者禁用药品临床使用路径前后药师对该类药物的干预效果，探讨临床药师促进临床合理用药的有效途径。

1 资料与方法

选取2021年1-6月入住首都医科大学宣武医院肾科所有住院患者，对这些患者的肾功能[内生肌酐清除率(CrCl，Cockcroft公式计算)和肾小球滤过率(GFR，CKD-EPI公式计算)进行计算评估，对严重肾功能损伤患者[CrCl<30 ml/min或eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]筛查是否使用说明书禁用药品，发现问题后，与主治医生进行电话沟通，记录干预结果。如干预失败，记录临床拒绝干预的理由，一般不重复进行干预；如接受干预，记录事后相同问题是否重复出现。

2021年7月，药师进行文献调研，与肾科医生进行沟通，共同建立2021年1-6月被干预药物的临床使用路径。2021年8月-2022年1月再次对入住首都医科大学宣武医院肾科所有住院患者的肾功能(CrCl或GFR)进行计算评估，对严重肾功能损伤患者根据建立的临床路径，对2021年1-6月干预过的药品进行筛查，发现问题后，与主治医生进行电话沟通，记录干预结果。如干预失败，记录临床拒绝干预的理由，一般不进行重复干预；如接受干预，随访事后相同问题是否重复出现。

2 结果

2.1 临床使用路径建立前的筛查问题及干预结果 2021年1-6月，筛查到严重肾功能减退患者使用禁用药品9种，筛查问题及干预结果见表1。

表1 临床路径前对严重肾功能减退患者禁用药品的筛查问题及干预结果

2.2 与临床沟通后建立的临床使用路径 2021年7月，通过与临床进行反复沟通，根据表2所示的原则，针对9种药物建立了相应的临床路径，见表3。

表2 严重肾功能减退患者临床路径建立原则

表3 被干预药物的临床应用路径

2.3 临床使用路径建立后的筛查问题及干预结果 2021年8月至2022年2月再次审核肾科住院患者以上9种药物在严重肾功能减退患者的使用情况，并根据临床使用路径筛查相关问题。临床路径建立后严重肾功能减退患者禁用药品筛查问题及干预结果见表4。

表4 临床路径建立后严重肾功能减退患者禁用药品筛查问题及干预结果

3 讨论

肾脏是体内药物排泄的重要器官，当肾功能受损时，易导致主要从肾脏排泄的药物蓄积，导致相应的毒性反应。肾功能减退尤其严重肾功能减退或肾衰竭的患者不仅肾小球滤过率显著降低，血液中白蛋白水平、细胞外液体积、代谢酶和药物转运体的活性，甚至药物对患者的疗效和毒性也可能发生改变[3]，某些药物的说明书明确将肾功能严重减退或肾衰竭列为禁忌证。慢性肾脏病患者由于并发症较多，服用药品较多，而部分患者需要透析治疗，这些都增加了肾科住院患者用药的复杂性，是发生不适宜用药的高危人群，是临床药师应该重点关注的人群[4]。

临床药师在建立临床路径前根据药品说明书对严重肾功能减退患者禁用药品的干预效果并不理想，不仅大部分药品临床拒绝停用，且经过干预停用的药品，干预后在其他患者也反复出现。经过分析，可能有如下原因。

首先，临床药师在建议停用某些临床必需的药品时，未对替代药品做出建议，导致临床出现用药选择困难。例如洛索洛芬钠等非甾体抗炎药，因为具有一定肾毒性，药品说明书中或指南中均明确指出，严重肾功能减退患者[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]避免使用[5-6]。但这类患者如出现疼痛、发热症状，临床医生会出现选药困难。其次，对于某些说明书禁用的药品，国内外指南或者权威国外药品信息数据库有证据支持其使用。例如，别嘌醇片说明书指明严重肾功能减退患者禁用，但在国外的药品说明书[7]、权威医学数据库，如Micromedex[8]和Lexicom[9]分别对eGFR<5 ml/(min·1.73 m2)和CrCl<3 ml/min的患者均有剂量推荐，而对于此类患者，本院没有替代药品可用。最后，可能是因为医生和药师对于用药方面均存在一定认识方面的误区，例如，医生认为阿卡波糖可以通过透析进行清除，所以透析患者可以使用。

根据我国药品管理的相关法律法规，当发生纠纷时，药品说明书可以作为法律事实的认定依据，超说明书用药是不受法律保护的，但说明书又存在一定的滞后性和其他限制[10]。如某些药物已经有比较充分的循证证据证明可安全用于某些患者，但说明书仍将其列为禁忌证。所以药师在综合考虑各方面因素的前提下，首先确立了严重肾功能减退患者禁用药物的临床使用途径的建立原则。说明书禁用的药品，本院如果有替代药品要进行替代；无替代药品，有充分的文献报道、循证医学研究结果等证据(相同通用名称的国外说明书，国内外医学和药学学术机构发布的指南等可作为高一级证据[11])支持的，按照我院规定，进行超说明书用药申请并备案后可以使用；没有证据支持，又无替代药品，停用该药品，但应评估此治疗必要性，如必要性强，应上报科室领导，反映临床引进替代药品的需求。

药师在建立临床路径之前，先进行了文献调研，收集整理了相关药品的国内外说明书、指南、药品数据库的大量信息，对于药品是否继续使用、以何种药品进行替代以及其他措施拟定了初步方案，某些方案甚至同时包含了数条路径以供选择。药师向医生展示循证证据，并将初步方案与医生(病区主任及主治医生)进行讨论，对于某些路径进行了修正，确立最终的临床路径。

在最后确立的临床路径中，对于阿司匹林和阿卡波糖，分别以疗效近似，说明书没有禁忌证的氯吡格雷和伏格列波糖作为替代。对于洛索洛芬钠，则推荐了疼痛阶梯治疗级别相当，具有大量循证证据[12-13]支持的对乙酰氨基酚作为替代药物。对于别嘌醇这种临床必须，本院无合适替代药物，有大量的循证证据证实其使用安全的药品，经过沟通，由临床提交超说明书用药申请，在伦理委员会备案后可以使用。而琥珀酸亚铁口服剂型[14]、法莫替丁片[14]因为同样有循证证据支持，也在超说明书使用备案后继续使用。

临床药师与医生共同建立的临床路径，是在充分评估医药学循证证据的基础上，综合考虑医院药品供应、患者依从性、费用等其他因素，与医生进行充分的沟通后建立的，目的是保证患者能获得必需的药物治疗，保证其用药安全，同时维护医务人员的自身利益，这样才能获得临床的认可。另外，近年来虽然信息系统的应用能提高审核发现问题的效率，但是有研究发现，并不能有效降低医生医嘱错误的发生率，采取相应的管理措施和医生教育是必要的附加手段[15]。临床路径的建立有医师管理层的加入，是医药协商后形成的共同协议，路径本身兼具管理和教育的特质，使其影响程度显著提升，取得良好的干预效果。