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滋肾育胎丸联合来曲唑治疗非肥胖型多囊卵巢综合征相关不孕的疗效观察及早期妊娠影响

2023-01-17李舒雅陈凌燕罗燕

江西医药 2022年10期
关键词:曲唑孕酮卵泡

李舒雅,陈凌燕,罗燕

(1.江西省妇幼保健院生殖健康科;2.江西省妇幼保健院中医科,南昌 330006)

多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是女性最常见的内分泌紊乱性疾病之一,生育年龄妇女发病率为8%~13%[1-2]。其主要特征是月经异常、排卵功能障碍、卵巢多囊样改变、雄激素过多和胰岛素抵抗,是远期患2型糖尿病和心血管疾病的高危因素[3-4]。不孕症患者中PCOS占30%~40%[5]。因此,恢复其排卵,促进卵泡生长发育,改善卵泡质量,为PCOS不孕症患者治疗的根本目标。来曲唑(letrozole,LE)是一种非甾体类芳香化酶抑制剂,其促排卵耐受性好、剂量小、时间短、不良反应少,成为新一代促排卵药物。滋肾育胎丸是一种中成药,可补肾益精、健脾益气,具有助孕、调经、安胎的作用。研究表明,滋肾育胎丸治疗先兆流产和复发性流产具有显著效果[6]。此外,还促进卵泡发育,可提高子宫内膜的容受性,提高胚胎的着床率[7]。但目前对滋肾育胎丸联合来曲唑治疗多囊卵巢综合征的研究较少,因此本研究对此进行研究观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年8月至2021年8月本院妇科内分泌门诊或多囊卵巢或不孕不育门诊收治的60例多囊卵巢综合征相关不孕症患者。采用随机数字表法将患者分为对照组和治疗组,每组30例。

纳入标准:符合2003年鹿特丹PCOS诊断标准[8];符合西医不孕症诊断;子宫输卵管造影(HSG)提示双侧输卵管通畅;生殖道无器质性病变;男方精液检查正常;患者及家属签署知情同意书;18<BMI<24(kg/m2)。

排除标准:中途退出或依从性差;年龄<20岁或>40岁;生殖道畸形、先天性性腺发育不全及子宫性闭经等器质病变;其他原因引起排卵障碍:如卵巢早衰、高泌乳素血症等;其他原因所致的高雄激素血症,如迟发型先天性肾上腺皮质增生、卵泡膜增殖症等;近3个月内曾应用影响内分泌的药物。

1.2 治疗方法

1.2.1 第一阶段 复方短效避孕药(COC)预处理(3个周期)。对照组用药方案:优思悦。屈螺酮炔雌醇片(II)(拜尔制药有限公司,H20140972,规格:24片活性药片及4片无活性的安慰剂药片,炔雌醇(EE)0.02 mg/屈螺酮3 mg),月经第1天或阴道撤退出血第1天开始服用,每天同时间1片,共28天,共3个周期。

治疗组用药方案:滋肾育胎丸+优思悦。屈螺酮炔雌醇片(II),月经第1天或阴道撤退出血第1天开始服用,每天同时间1片,共28天。滋肾育胎丸(广州白云山中一药业有限公司,国药准字Z44020008,规格:5 g)与优思悦同时开始服用,每次5 g,每天3次,共20天。两者联合服用3个周期。

1.2.2 第二阶段 促排卵助孕。对照组用药方案:来曲唑+地屈孕酮片。来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司,H19991001,规格:2.5 mg),月经d3-d5给予来曲唑,2.5 mg/d,共5 d,期间必要时延长来曲唑使用天数或加用HMG,使用HCG或GnRHa扳机,排卵后第2天加用地屈孕酮片(雅培制药有限公司,H20110211,规格:10 mg),10 mg/次,每天2次,共10~14天。妊娠者继续口服地屈孕酮片维持妊娠至孕10周。

治疗组用药方案:滋肾育胎丸+来曲唑+地屈孕酮片(1~6周期)。来曲唑,月经d3-d5给予来曲唑,2.5 mg/d,共5 d,期间必要时延长来曲唑使用天数或加用HMG,使用HCG或GnRHa扳机,排卵后第2天加用地屈孕酮片,10 mg/次,每天2次,共10~14天。妊娠者继续口服地屈孕酮片维持妊娠至孕10周。来曲唑使用完毕开始口服滋肾育胎丸,5 g/次,每天3次,直至月经来潮或确认妊娠。

1.2.3 临床研究内容 第一阶段:激素水平的检测:分别在预处理3周期前后患者月经来潮的第2~4天取静脉血3 ml检测性激素。第二阶段:两组患者均从月经周期第10天起,隔日行阴道B超监测卵泡大小、数目及子宫内膜厚度,当主卵泡直径14~15 mm时,则每日B超监测卵泡情况,当主卵泡直径18~20 mm时,皮下注射曲普瑞林0.1 mg或者肌注HCG 10000u促卵泡排出,并据监测结果指导患者在24~36 h内同房,以助受孕。排卵后10 d行血β-HCG测定,阳性者28 d后阴道B超检查,发现宫腔内有妊娠囊及原始血管搏动即为临床妊娠。经上述方法治疗后未妊娠者,各组按照前方案再次行促排卵治疗。两组观察不超过连续6个月经周期。妊娠者继续地屈孕酮+滋肾育胎丸维持妊娠至孕10周。

若B超提示3个以上最大卵泡直径>18 mm或5个以上最大卵泡直径>16 mm,取消本周期。若加用HMG注射大于12天后,最大卵泡直径<10 mm,考虑本周期促排失败。

1.3 观察指标

1.3.1 激素测定 预处理前检测血清抗缪勒管激素(AMH),预处理前后性激素测定:促卵泡生长素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T),扳机日检测血清LH、雌二醇(E2)、孕酮(P)。

1.3.2 卵泡及子宫内膜厚度监测 检测扳机日直径≥14 mm卵泡数量及子宫内膜厚度,单卵泡率,卵泡过度刺激综合征发生率。

1.3.3 妊娠检测 于排卵后第10天检测血清β-HCG,阳性者28天后经阴道超声确认临床妊娠。统计临床妊娠率、早期妊娠结局。

1.4 统计学方法 使用SPSS 23.0统计软件分析。计量资料用(±s)表示,组间、组内比较采用t检验;计数资料以[n(%)]表示,比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况比较 两组患者年龄、不孕年限、BMI、治疗前AMH值比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般情况比较

2.2 两组预处理前后激素水平变化比较 两组患者预处理后,LH和T水平较预处理前明显下降,差异有统计学意义(P<0.05),但两组之间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组预处理前后激素水平比较

2.3 两组扳机日激素水平比较 扳机日治疗组E2水平显著高于对照组,差异有统计学差异(P<0.05),两组LH和P水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组扳机日子宫内膜厚度明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组扳机日激素水平比较

2.4 两组临床疗效比较PCOS不孕症患者60例,累积促排周期112个,其中对照组45个,治疗组67个。治疗组排卵率95.52%,单卵泡率85.93%,OHSS率1.49%,临床妊娠率29.85%;对照组排卵率88.89%,单卵泡率77.5%,OHSS率4.44%,临床妊娠率22.2%。

治疗组排卵率、单卵泡率及临床妊娠率均高于对照组,OHSS率低于对照组,但两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.5 两组妊娠结局60例PCOS患者中,112个促排周期,治疗组中21例血HCG阳性,1例生化妊娠,双胎1例,孕27周宫颈机能不全晚期流产1例,早期妊娠结局良好率95.24%(20/21),多胎妊娠率1.49%(1/67)。对照组13例HCG阳性,1例生化妊娠,2例异位妊娠,胚胎停育1例,双胎妊娠2例。早期妊娠结局良好率69.23%(9/13),多胎妊娠率4.44%(2/45)。

表4 两组临床疗效比较

3 讨论

多囊卵巢综合征一直是生殖内分泌研究领域的焦点和难点。PCOS是一种与生殖功能、内分泌、心理健康密切相关的症候群,发病原因复杂,发病机制尚未明确,目前仍缺乏有效的治疗方法。对于排卵障碍的PCOS不孕症患者,中医和西医均有不同的治疗方法。中医的治疗主要包括补肾健脾、活血化瘀、疏肝解郁和理气化痰,以改善机体的自身调节能力,从而促进排卵。西医则主要包括口服药物降低雄激素和改善胰岛素抵抗[9],并联合各类促排卵药物,以提高患者妊娠率[10]。

来曲唑是一种高效、可逆的特异性第3代芳香化酶抑制剂(AI),已广泛应用于辅助生殖中,与氯米芬(CC)[11]相比,LE有对子宫和宫颈没有拮抗作用、药物半衰期短、下丘脑反馈正常和保留垂体等方面的明显优势[12]。Roque等[13]对PCOS患者应用CC和LE促排卵效果进行Mate分析,结果显示LE组的活产率和妊娠率较CC组明显升高,但两组在流产、排卵率、多胎妊娠等方面差异无统计学意义。本研究采用来曲唑促排卵治疗,治疗组和对照组排卵率均达88%以上,单卵泡率高,OHSS发生率小于5%,且妊娠率达20%以上。

滋肾育胎丸是一种含有菟丝子、党参、砂仁、白术、何首乌、杜仲、熟地黄等的中药配方,具有补肾健脾、益气培元、健体养血的功效。陆翠群等[14]应用滋肾育胎丸联合达英-35治疗PCOS,有效改善患者的内分泌功能,使异常升高的促性腺激素及雄激素恢复正常,促进排卵及提高受孕率。超声检测子宫内膜厚度是较常用的观察子宫内膜容受性的指标,逐渐成为促排卵周期评价子宫内膜的重要手段之一。滋肾育胎丸可刺激子宫内膜增生,使子宫血流丰富,促进内膜厚度增长,提高妊娠率[15]。Zhang等[16]研究发现滋肾育胎丸联合孕酮可以显著提高大鼠体内的E2、P水平,从而显著抑制先兆流产。雌激素是调节子宫内膜生长的主要激素,可以促进子宫内膜的增生及修复。余丽容等[17]探究发现氯米芬联合滋肾育胎丸治疗排卵障碍性不孕症患者,其内膜增长明显厚于单纯使用氯米芬。本研究结果显示,COC联合滋肾育胎丸预处理PCOS不孕症3个周期后,明显地降低了血LH及T的水平,改善了排卵前的内分泌激素水平,增加了促排治疗的敏感性。治疗组扳机日E2水平和子宫内膜厚度均显著高于对照组,表明滋肾育胎丸联合来曲唑同样可以起到协同作用,可以增加子宫内膜厚度、改善子宫内膜容受性,且治疗组排卵率、单卵泡率及临床妊娠率均高于对照组,早期妊娠结果优于对照组,且多胎妊娠率和OHSS率低于对照组,我们认为滋肾育胎丸可以通过改善子宫内膜的容受性,提高患者的临床妊娠率,改善妊娠结局,减少流产率,但本研究纳入样本量有限,尚需进一步的临床研究。

本研究采用滋肾育胎丸联合来曲唑治疗PCOS排卵障碍性不孕,治疗组扳机日E2和子宫内膜厚度均显著高于对照组,说明中西医结合治疗可以起到协同增效的作用,通过提高体内雌激素水平,增加子宫内膜厚度,改善子宫内膜容受性,为胚胎着床提供良好条件,从而提高临床妊娠率,降低不良妊娠结局的发生,改善PCOS不孕患者的疗效。滋肾育胎丸联合来曲唑治疗疗效优于来曲唑促排卵治疗,值得临床推广。

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