刘维亮,李 芳,艾 戎(贵州医科大学附属医院儿科，贵阳 550004；贵州医科大学附属医院眼科；通讯作者,E-mail:liuweiliang05@aliyun.com)

Rett综合征(Rett syndrome，RTT)(在线《人类孟德尔遗传》编号：#312750)是一种神经发育障碍性疾病。RTT呈X连锁显性遗传，本病主要累及女性，男性患者罕见，RTT在女性中的发病率约为1 ∶15 000～1 ∶10 000，X染色体上的甲基化CpG结合蛋白2基因(methyl-CpG binding protein 2，MeCP2)是其主要的致病基因[1]。典型RTT患者在6～18个月之前智力运动基本发育正常，之后发育停止，接着是智力运动退化，然后逐渐丧失语言和沟通技能，并丧失获得的运动技能且经常出现手部刻板的动作，可出现小头畸形、癫痫发作、自闭症、共济失调、间歇性过度通气和脊柱侧凸等[2-5]。非典型RTT患者仅具有部分典型RTT患者临床特征并且缺乏经典RTT的进展阶段[6]。RTT临床特征包括智力低下、语言功能丧失、手部刻板动作、步态异常等，该病治疗困难，为世界性难题，目前世界范围内仅仅对症治疗，目前临床尚无治愈手段，以改善症状为主。我们使用生酮饮食(ketogenic diet, KD)治疗RTT，患者在运动、智力方面有一定改善，为国内首次系统详细报道，特总结如下。

1 病例报告

1.1 研究对象

患者，女，3岁8月，因“发育落后3年，抽搐13 d后发育倒退4 d”入院。患者2月笑，3月抬头，从不会认人，6月时四肢软，9月坐，4月会抓，1岁手不能抓物体，有反复洗手动作，吐口水，右腿凉，不会爬，1岁时穿矫形鞋可站立，1岁5月至今不能独坐、站立，1.5岁至今仅发“ba”音，期间外院多家医院按“发育落后”正规康复治疗至今无好转。13 d前无诱因出现抽搐，抽搐表现为意识丧失、呼之不应、双眼上翻凝视，四肢强直抖动，无大小便失禁、尖叫、口唇青紫、嘴角歪斜、口吐白沫等；持续约10～30 s后自行缓解，缓解后疲倦、乏力；期间抽搐约7～8次/d；抽搐后出现发育倒退明显，几乎不发音(偶发“ba”音)，运动倒退为不能抬头。查体：体质量15 kg，身长94 cm，头围46.5 cm。四肢肌力：Ⅴ级，四肢肌张力稍低，双膝反射，腹壁反射未引出，双巴士征阴性。双足小，双足下垂，右足长度比左足短约0.5 cm。手小。脊柱无弯曲。视听可。眼神交流少。出生史：足月社会因素剖宫产，母孕前4月呕吐严重，出生3.6 kg。既往易磨牙，白天多，睡时少，磨牙声音大。

1.2 检查

1岁5月时颅脑MR平扫+DWI：脑室、池、沟增宽(见图1)。1岁5月时肌电图：四肢肌广泛神经源性损害。1岁5月时Gesell智能发育诊断量表：总发育商(developmental quotient, DQ)26分，其中应人能相当于3月龄(DQ 18分)，应物能相当于4月龄(DQ 24分)，动作能粗大运动相当于5月龄(DQ 29分)，精细动作相当于5月龄(DQ 29分)，言语能相当于6月龄(DQ 29分)。1岁6月时进行性脊肌萎缩症基因检测：正常。2岁时尿有机酸、血氨基酸和酰基肉碱谱无异常。3岁5月时脑电图示正常。全基因组及线粒体基因检测：北京康旭医学检验所检出患者存在人类基因突变数据库(human genome mutation database, HGMD)已报道过的MECP2基因杂合突变c.316C>T(P.Arg106Trp，见图2)，患者父亲母亲正常MECP2基因型，患者突变位点改变蛋白质甲基CpG结合域(methyl-CpG binding domain，MBD)中保守的氨基酸，据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南，通过PS1+PS2+PS4+PM1+PM2+PP3证据证明上述变异为致病，本研究基因突变分析获贵州医科大学附属医院伦理委员会批准(批准号：20101124)，并获患儿监护人的知情同意并签署知情同意书。3岁8月时视频脑电图(VEEG)：发作间期VEEG异常，表现为背景弥漫性混合慢波发放，前头部著；双侧前头部、中央区不规则尖波、尖慢波、慢波发放，睡眠期著(见图3)；监测到醒睡各期3次强直阵挛发作，清醒期2次，睡眠期1次，表现为睁眼、凝视→四肢强直→四肢节律性抖动，同期EEG为广泛性低-中波幅快波、尖波节律→高-极高波幅不规则棘波、棘慢波、慢波节律，伴持续肌电爆发→波幅渐高、节律渐慢，伴双上肢节律性肌电爆发，持续约44～48 s，发作期VEEG见图4。

图1 患者1岁5月时脑MR T1像

箭头标出杂合突变位点：MECP2 c.316C>T(P.Arg106Trp)图2 患者基因检测结果

图3 患者3岁8月时发作间期VEEG

图4 患者3岁8月时发作期VEEG

1.3 诊断、治疗和随访

患者最终诊断：Rett综合征；癫痫：①强直-阵挛发作，②MECP2相关发育性癫痫性脑病。治疗：入院予丙戊酸钠21.3 mg/(kg·d)口服治疗4 d后癫痫发作控制，但仍有明显发育倒退，故排除禁忌后调整治疗为开始加KD治疗，KD脂肪：(碳水化合物+蛋白质)的质量比为2 ∶1，热卡为1 000 cal/d，血酮波动在2.2～3.2 mmol/L，血糖3.8～4.6 mmol/L，KD治疗共3月，智力运动发育有好转。患者KD治疗10d后可抬头，精神状态好转。KD治疗1月(3岁9月)后抬头可，坐不稳，叫爸爸清楚，眼神交流可，肢体温度对称。患者4岁9月时语言维持同前，精神状态可，运动改善，抬头稳，可扶站，坐时前后摇晃，手抖，易张开双臂运动，踝阵挛阳性。患者现在6岁，体质量19 kg，身高108 cm，头围51 cm。右足温度低，右脚长度12.5 cm，左脚长度13 cm。膝反射亢进，踝阵挛阳性，巴氏征阴性。现抬头稳，可靠坐，可扶站，余同4岁9月时发育情况。已经2年多无抽搐，VEEG进行性好转。患者4岁9月时复查VEEG：背景慢化；双侧中央、顶、左侧枕、中后颞区尖慢波发放(见图5)。患者5岁11月时复查VEEG：背景慢化；左侧Rolandic区尖波、尖慢波发放，右侧少见(见图6)。

图5 患者4岁9月时VEEG

图6 患者5岁11月时VEEG

2 讨论

依据RTT国际临床诊断标准[6]和基因检测结果，本文报道的患者可以诊断为RTT，结合有抽搐发作和VEEG结果诊断癫痫。根据发作类型诊断强直-阵挛发作。结合发育史与癫痫及MECP2基因突变诊断MECP2相关发育性癫痫性脑病。RTT世界范围内现没有最终的治愈方法，仅仅对症治疗，目前研究的RTT基因治疗也存在巨大挑战，因MECP2基因治疗必须在身体每个细胞中提供精确剂量的MECP2蛋白，如过多或过少均可使异常MECP2蛋白触发RTT样症状[7]。

RTT患者脑内γ-氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid receptor, GABAR)信号转导功能失调[8]，GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，GABA能系统异常在RTT症状学中已被证实：仅在GABA能神经元Mecp2缺乏的小鼠中可迅速发展成前爪刻板运动，强迫性梳理，学习和记忆缺陷，异常社会行为，脑电图高兴奋性，缺乏运动协调，严重呼吸节律紊乱和过早致死[9]。在Mecp2突变小鼠海马切片行膜片钳记录显示CA3神经元的海马回路基础抑制性节律性活动减少，从而使该回路易受高兴奋性影响[10]。已知脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)可作为一种有效的调节剂，在神经元发育的多个方面以及突触传递和可塑性方面发挥作用，有研究表明RTT中有BDNF表达受损[11,12]。

我们使用作用于GABA信号系统的抗癫痫发作药丙戊酸钠治疗RTT的癫痫发作。患者癫痫发作很快控制，但仍有明显发育倒退，因KD除了有广泛的抗惊厥作用外，还可改善癫痫患者的认知/精神问题，且可改善癫痫患者运动功能和日常生活活动能力，故本患者开始加用KD治疗。

既往研究表明KD有广泛的抗惊厥作用，机制有生成酮体和多不饱和脂肪酸；谷氨酸脱羧酶激活，诱导GABA合成；增加大脑中抑制性神经递质胍丁胺；激活过氧化物酶体增殖物激活受体，调节抗炎、抗氧化和线粒体基因；上调钙结合蛋白缓冲胞内钙的能力具有神经保护潜力；介导抑制凋亡因子神经保护；改变肠道微生物等抗惊厥[13]。KD还可以改善癫痫患者的认知/精神问题，主要表现在注意和警觉领域，显著改善视觉注意力。机制有抗氧化应激；维持能量供应；调节脱乙酰化活性和炎症反应等[14]。且KD可改善癫痫患者运动功能和日常生活活动能力，包括躺、翻滚、坐、爬、跪、站、走、跑、跳等。机制有改善突触可塑性；增加运动和体感皮层区域多巴胺代谢产物等[15]。

KD在RTT中主要通过GABA能和谷氨酸能信号系统有效地治疗惊厥等RTT症状[16]；KD也可以通过BDNF介导的作用或通过增加腺苷产生改善RTT症状[11,12,16,17]。Haas等[18]1986年报道了5名RTT，KD改善了癫痫发作，略微改善了行为，运动技能和体重增加。Liebhaber等[19]2003年报告了1例RTT伴难治性癫痫，8岁时开始KD治疗4年，发作频率降低70%，显著改善注意力、接触交往、行为和语言(讲更长的句子，小故事；说话更多和更清楚)。Giampietro等[20]2006年报告了1例女性非典型RTT变异患者，KD显著减少癫痫发作。Carabalo等[21]2011年报告了1例难治性癫痫的RTT患者，KD减少癫痫发作75%～99%。我们报告的RTT患者，丙戊酸钠可有效治疗其癫痫发作，添加KD治疗后，患者在运动、智力方面有一定改善。

总结，RTT患者需要综合治疗，虽然本例患者KD治疗时间相对较短，但KD对RTT的运动、智力方面有一定改善，为RTT治疗提供了一定的治疗希望，但更深入的治疗需要进一步研究。KD对RTT有积极作用，是可供选择的一种治疗方案。