张鸿宇，金银秀，朱 玥，蒋宇航，樊豫川, 黄佳梦

(台州职业技术学院化学制药研究所，浙江 台州 318000)

肺癌属于一种严重威胁着人类生命健康的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均位居恶性肿瘤的第一位，大约占全部恶性肿瘤的20%[1]。临床上迫切需要有效的治疗肺癌的方案，但由于肺癌易复发、多药耐药及癌细胞转移等增加了治疗的难度，严重影响着肺癌患者的生命安全。目前，临床上常用于治疗肺癌的方法有手术切除、化疗、放疗等，其中肺癌化疗的主要给药方式为静脉注射给药，不可避免地导致相当一部分抗肿瘤药物分布于全身各器官，易引起严重的全身不良反应，而到达肺肿瘤部位的药物浓度低且有效剂量维持时间短[2]。随着靶向给药系统的快速发展，人们发现并合成了多种药物载体，能够选择性地靶向肿瘤细胞，实现了肺癌的精准治疗，有效降低抗肿瘤药物的不良反应。研究较为广泛的肺靶向给药系统有微球、脂质体、纳米粒等。本研究对近些年来肺靶向抗肿瘤药物新剂型的研究文献进行归纳整理，为肺靶向剂型的开发提供参考。

1 抗肿瘤药物肺靶向剂型

抗肿瘤药物肺靶向剂型是指将抗肿瘤药物分散或吸附在生物相容性和可生物降解的各种高分子或聚合物载体材料中形成的微粒分散体系，如微球、脂质体、纳米粒等，进入人体后可通过定向分布并浓集于肺组织。微粒分散体系将药物分子分散或吸附于载体材料中，通过被动靶向或主动靶向的方式将药物分子运送到特定的肺组织，缓慢释放药物产生治疗作用。被动靶向制剂主要通过控制微粒的粒径大小被肺毛细血管机械地截留，主动靶向制剂是微粒经表面修饰，连接特异性配体或抗体，将药物递送至特异性的识别靶区[3]。

微粒分散体系作为抗癌药物的载体已经被广泛应用，对多种癌症有效且安全[4-6]。吸入给药虽然能使药物直接输送到肺部，提高局部药物浓度，但有效血药浓度持续时间较短，呼吸道的生理结构和肺清除机制会迅速将药物从肺部清除[7]。将抗肿瘤药物制成脂质体、纳米粒、囊泡等制剂，不仅能提高难溶性药物的溶解度，而且可以避免药物被黏液纤毛清除和巨噬细胞吞噬，从而延长药物在肺的驻留时间，同时也可以起到缓释或控释作用[8]。

1.1 肺靶向微球

微球是一种用高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形微粒，粒径一般在1～80 μm。肺床可保留比毛细血管直径大的微粒，这为静脉给药后肺部被动靶向治疗提供了一种新方法。通过控制微球的粒径大小能使微球被肺毛细血管机械地截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡，从而提高肺部的药物浓度[2]。微球的载体材料常采用生物可降解的材料，如明胶、白蛋白、壳聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸丙交酯-乙交酯共聚物、硬脂酸、羟基丁酸脂-羟基戊酸酯共聚物等[9-14]。

明胶是从动物皮、骨中获得的具有独特性质的天然高分子，它具有生物可降解性，无毒、无免疫原性，而且价格便宜，是制备微球最主要的载体材料[15]。LUB等[16]以明胶为载体将卡铂制成肺靶向微球，实验结果表明该微球具有明显的肺靶向性，明显抑制了小鼠肺部S180肿瘤的生长，抑瘤作用与原料药相比显著提高。

白蛋白是体内的生物降解物质，性能稳定，在体内可逐渐降解而被清除，无毒且无抗原性，是很好的微球材料。张明等[12]以牛血清白蛋白为载体，用正交设计法优选出肺靶向顺铂白蛋白微球制备工艺，并研究了微球的安全性和体内分布。结果显示97.52%的顺铂浓集于肺部，说明该微球的肺靶向性较好。Shaimaa SI等[13]制备了依诺肝素白蛋白微球，大鼠体内实验发现该微球具有较高的肺靶向性。

乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是一种合成高分子，具有良好的生物相容性和生物可降解性，肺靶向性能较好。罗斌华制备了肺靶向阿霉素PLGA微球，小鼠体内分布实验发现阿霉素制成微球制剂可提高药物在肺组织靶部位的分布浓度，在心脏和肾脏分布很少[14]。微球通过被动靶向方式进入肺毛细血管内，提高了阿霉素的肺靶向性，降低不良反应。

1.2 肺靶向脂质体

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型囊泡，特别适合用于肺部释药。由于磷脂类物质能降低表面张力，可使液滴在肺泡表面迅速铺展开来，使脂质体解体，从而使药物在肺泡表面被迅速吸收而达到肺靶向给药的目的[17]。脂质体主要的载体材料为磷脂类和胆固醇。刘忠洪等[18-19]研究发现与多西他赛注射液相比，多西他赛脂质体在兔肺中的分布增加，表明多西他赛脂质体具有显著肺靶向性，能够提高肺癌治疗效果、降低全身不良作用。有研究报道，以透明质酸钠和三甲基氯硅烷形成的聚合物甘油体为载体的纳米脂质体，能有效地将姜黄素运送到肺部，从而提高姜黄素的治疗指数[20]。这些研究主要通过改变脂质体的粒径大小、脂质成分的组成及表面电荷来提高脂质体的肺靶向性。

近年来，一些研究者尝试对脂质体表面进行修饰，如在脂质体表面偶联对特定细胞具有选择性亲和能力的配体或抗体，达到定位释药的目的[3]。Meng S Y等[21]为了提高紫杉醇对肿瘤血管的靶向性，制备了新生肿瘤血管靶向的载紫杉醇聚乙二醇脂质体。以肿瘤新生血管表面过表达的α-V整合蛋白为靶点，用含RGD序列的环肽作为特异性配体。与KGG棕榈酸偶联后，含RGD的环肽成功地整合到脂质双层中。肺癌A549细胞体外脂质体的摄取实验表明，肺癌细胞对修饰脂质体的摄取率高于普通脂质体，从而大大提高了紫杉醇对肺癌A549细胞的细胞毒性。

1.3 肺靶向纳米粒

纳米粒是由天然的或合成的高分子材料制成粒径为10～1000 nm的胶体粒子。该制剂具有包封率高、稳定性好、可生物降解等优点[22]。纳米粒常用的载体材料有磷脂、胆固醇、蜂蜡、硬脂酸甘油酯、明胶、白蛋白、乳酸-羟基乙酸共聚物、乙基纤维素等。有些研究者对纳米载体进行表面修饰或改性，如加入特异性配体或抗体、聚乙二醇、环糊精、壳聚糖等，以提高药物的肺靶向性[22-24]。

Tomoda K等[23]制备了负载TAS-103的PLGA纳米粒，大鼠体内分布实验发现TAS-103在肺中的浓度是血浆中的300倍。吸入给予TAS-103负载PLGA纳米粒与静脉注射游离TAS-103(对照组)相比，大鼠的肺部浓度比对照组高13倍。

Zhou J等[24]在纳米粒表面用特异性抗体进行修饰来提高靶向性，制备了具有分化簇(CD)133和表皮生长因子受体(EGFR)抗体的盐霉素钠脂质聚合物杂化纳米粒(CD133/EGFR-SS-NPs)用于治疗肺癌。采用细胞毒性和肿瘤细胞成球实验、流式细胞术和荷肺癌小鼠体内抗癌试验分析CD133/EGFR-SS-NPs的活性。结果显示，CD133/EGFR-SS-NPs能有效促进盐霉素钠向肺癌细胞的传递，与非靶向纳米粒或单一抗体纳米粒相比，具有更好的治疗效果。此外，CD133/EGFR-SS-NPs对荷肺癌小鼠的抑瘤效果最好。说明CD133/EGFR-SS-NPs可以有效地靶向肺癌细胞，是一种治疗肺癌的有效方法。

1.4 磁性气溶胶

磁性气溶胶药物靶向(MADT)是一种新兴的肺癌治疗技术。Mohammad等[25]使用永磁体将粒子捕获在肺肿瘤上。由于被动靶向时，肺支上颗粒沉积有限，而在肿瘤旁加入永磁体可将直径为7 μm的颗粒在G2上的沉积分数提高到49%。MADT作为一种非侵入性给药方法在肺癌治疗中具有很高的应用价值和必要性。但永磁体在整个肺部的理想位置进行有效的药物输送需要进一步优化。

2 结 论

近年来肺靶向制剂研究取得了很大进步，微球、脂质体、纳米粒等制剂具有包封率高、稳定性好、粒径易调节、释放药物速率可控等优点[26]，可将药物通过被动转运或主动转运的方式输送至肺部，提高肺组织中药物的浓度，提高疗效、降低不良反应。研究者们对不同类型肺靶向制剂的制备工艺、药动学、药效学、肺靶向性等展开了系统的研究，但目前仍存在一些问题，抗肿瘤药物只有从载体中释放出来才能发挥抗癌作用，由于检测条件限制，很难量化从载体中释放出来的药物比例，难以评估微粒载药体系改善药物渗透/吸收的真正潜力[27]。此外，抗肿瘤药物通常在整个肺中被量化而不是肺肿瘤细胞，这可能进一步增加微粒载药体系抗肿瘤作用的不确定性。