徐宏睿，张庆镐，曾常茜

（大连大学 医学院，辽宁大连 116622）

神经退行性疾病是一类慢性进行性损害神经等组织的疾病，目前治疗神经退行性疾病的药物可以改善疾病的典型运动症状，但常有副作用，且不能解决疾病潜在的进行性神经变性[1-2]。积雪草（Centella asiatica，CA）为伞形科植物，主要含有氨基酸类、黄酮类、三萜类等成分，具有清热、利湿、解毒和消肿等功效[3]。其主要的单体类型有积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草酸羟基积雪草酸[4]。积雪草具有抗肿瘤、抗静脉功能不全、抗溃疡、促创伤愈合、抗抑郁以及恢复神经功能等多种药理活性，同时还显现出在心血管、免疫调节、抗炎和抗病毒等方面的药理作用[5-9]。近期研究发现，积雪草对神经退行性疾病有潜在的作用，这为神经退行性疾病的治疗提供了新的思路[10-12]。

1 积雪草与阿尔茨海默病

积雪草苷能够改善阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD）患者的记忆能力，其机制可能与抗氧化、抗炎症、调控Aβ生成有关。

LIN等[13]研究表明，积雪草苷能清除SAMP8小鼠脑内自由基，增加抗氧化酶谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶含量、降低Aβ水平，增加脑源性神经营养因子含量，改善突触可塑性功能障碍，降低乙酰胆碱水平和乙酰胆碱酯酶活性，改善记忆能力。梁春宏等[14]证实，积雪草苷还能明显减少SAMP8小鼠海马Aβ生成，降低β-分泌酶1和CatB mRNA表达，提高胰岛素降解酶和脑啡肽酶mRNA表达，缩短小鼠在Morris水迷宫中的逃避潜伏期，增加平台跨越次数。章卓等[15]研究发现，积雪草苷能降低Aβ1-42诱导AD大鼠β淀粉样沉积，减少脑细胞内线粒体肿胀，延长大鼠逃避潜伏期，增加大鼠跨越平台次数。

羟基积雪草苷可能通过减少AD患者的Aβ沉积，提高脑内抗氧化物酶活性，改善认知障碍，延缓AD的发生发展。研究发现，羟基积雪草苷干预D-半乳糖（D-galactose，D-gal）诱导的AD小鼠后，可以显著缩短小鼠寻找平台的逃避潜伏期，增加平台象限的停留时间[16]。其机制可能与羟基积雪草苷下调p38MAPK活性，降低小鼠脑中氧化应激反应，增加海马突触可塑性相关蛋白表达有关。羟基积雪草苷还能降低β-淀粉样蛋白前体（Amyloid Precursor Protein，APP）的形成，增加胰岛素降解酶（Insulin degrading enzyme，IDE）和中性内肽酶（Neprilysin，NEP），减少β-淀粉样肽沉积和含量，表明羟基积雪草苷对D-gal诱导的小鼠认知缺陷具有显著的逆转作用。Aβ1-42在引起认知障碍的同时还可以诱导神经细胞的炎症反应，羟基积雪草苷可以减少TNF-α、IL-6的合成，显著阻断微管相关蛋白Ⅰ轻链3（Microtubuler Associated Protein Ⅰ light 3，LC3I/Atg8）向微管相关蛋白Ⅱ轻链3（Microtubuler Associated Protein Ⅱ light 3，LC3Ⅱ）的转换，下调Beclin-1，升高Bcl-2水平，从而发挥抗凋亡作用[17]。

积雪草酸能够有效提高AD小鼠学习记忆能力，这可能与调控中枢胆碱能、谷氨酸胆碱能相关。研究发现，积雪草酸及其衍生物对Aβ诱导的神经毒性具有抑制作用[18]。积雪草酸衍生物能延长东莨菪碱诱导AD小鼠在Morris水迷宫中的逃避潜伏期，增加平台跨越次数和学习记忆能力，其机制可能是积雪草酸衍生物作用于中枢胆碱能系统，逆转Ach水平和AchE水平，也可能是作用于谷氨酸系统胆碱能，提高小鼠的抗痴呆能力[19]。另有研究发现，积雪草酸预处理能减弱谷氨酸钠诱导的毒性，改善认知功能障碍，降低神经细胞凋亡和细胞内活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）水平，稳定线粒体膜电位（Mitochondrial Membrane Potential，MMP），促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1（PGC-1）和Sirt1的表达[20]。

2 积雪草与帕金森病

积雪草苷可拮抗MPP+PD大鼠的钠-钾泵功能异常，降低Bax、升高Bcl-2表达，减少不规则囊泡和纤维样沉积[21]。积雪草苷还可保护鱼藤酮诱导的帕金森病（Parkinson's Disease，PD）大鼠神经细胞突起生长，降低Bax、升高Bcl-2表达，降低细胞色素c（Cytochrome c，Cytc）水平，从而改善大鼠的运动能力，缓解震颤[22]。

羟基积雪草苷能保护MPTP PD大鼠多巴胺能神经元，逆转DA的耗竭，提高抗氧化活性，降低MDA水平，增加BDNF表达，从而有效改善大鼠运动功能障碍[23]。羟基积雪草苷还能增加鱼藤酮诱导的PD大鼠悬挂实验评分，缩短网格实验移动潜伏期，增加纹状体DA含量，提高SOD活性，提高机体抗氧化能力，从而保护黑质多巴胺能神经元，改善PD运动功能障碍[24]。

积雪草酸能抑制PD小鼠脑黑质TH表达，降低小鼠脑和血清中TNF-α、iNOS和COX-2水平[25]。积雪草酸还能通过下调MPTP PD小鼠脑中IL-1β、TNF-α、MDA mRNA表达水平，抑制TH蛋白合成，降低TH阳性细胞数，保护黑质多巴胺能神经元，从而改善小鼠症状[26]。此外，积雪草酸可直接作用于PD果蝇线粒体，维持线粒体膜稳定性，阻止α-syn的线粒体转位，降低受损线粒体的膜电位，增加线粒体内ATP的合成，减缓线粒体肿胀，从而延长果蝇的寿命[27]。

3 积雪草与亨廷顿舞蹈症

积雪草提取物可改善亨廷顿样行为表现，可能与拮抗脑部氧化应激和线粒体功能障碍有关。研究发现，3-硝基丙酸（β-Nitropropionic acid，3-NPA）可引起的脑内氧化应激、线粒体功能障碍和纹状体受损。预先给予积雪草水提物可降低纹状体中的MDA、ROS水平，减轻线粒体氧化应激程度[28]。另有研究发现，用新鲜提取的积雪草叶汁可增加大鼠海马CA3区树突脊的数量，表明积雪草酸能扩大神经元之间的联系范围，调节突触效能[29]。

4 积雪草与癫痫

积雪草具有抗惊厥和神经保护作用。研究发现，积雪草提取物够明显提高PTZ诱导癫痫大鼠脑内Na+、K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶的活性，发挥抗惊厥和神经保护作用[30]。积雪草提取物还能够恢复乙酰胆碱酯酶水平，通过影响胆碱能系统发挥抗惊厥作用[31]。积雪草水提取物能够降低癫痫大鼠脑中非依赖型磷脂酶A2和胞浆型磷脂酶A2活性，发挥抗惊厥和神经保护作用[32]。积雪草鲜叶提取物对成熟大鼠海马CA3区神经元树突具有生长刺激性质[33]。积雪草苷可以通过延长惊厥时间，减少惊厥发作次数、减轻惊厥发作后的损伤，从而发挥抗硝酸士的宁引起的惊厥作用[34]。

5 积雪草与肌萎缩性侧索硬化

文献报道，羟基积雪草苷可使肌萎缩侧索硬化小鼠脊髓前角神经元的数量显著增多，小鼠的生存时间延长，表明羟基积雪草苷对肌萎缩侧索硬化小鼠神经元变性起保护作用[35]。

6 积雪草与脑缺血损伤

石爱华等[36]研究发现，积雪草苷能够减少单侧大脑中动脉缺血小鼠神经功能缺损评分，降低脑指数、梗死灶体积、脑组织含水量，对小鼠急性局灶性脑缺血损伤发挥神经保护作用。孙海鹰等[37]研究发现，积雪草酸能够减少单侧大脑中动脉缺血大鼠神经功能缺损评分，降低梗死灶面积和梗死侧脑组织含水量，并能够降低受损脑组织炎性因子IL-1β和TNF-α含量，对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤发挥神经保护作用。

7 结语

积雪草与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿舞蹈症（Huntington's Disease，HD）等神经退行性疾病密切相关，其作用机制主要与抗氧化应激、抗炎症反应、抗线粒体损伤、减少Aβ沉积、抗神经元凋亡等有关。然而由于积雪草及其提取物的提取方法各异，其发挥抗神经退行性疾病的作用机制尚未完全明确。相信随着积雪草相关研究的不断深入，其对抗神经退行性疾病的作用机制终将被揭示。